173192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilglicin-származékok előállítására
11 173192 12 A (IX) általános képletű cefalosporin-származékokat — mint már említettük — orálisan adagolható hosszanható antibiotikumként alkalmazhatjuk. A (IX) általános képletű vegyületeket a hatóanyagot és gyógyászatilag alkalmas, orális, parenterális, intesztinális vagy perkutáns adagolásnak megfelelő, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában készíthetjük ki. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. kapszula, tabletta, drazsé) vagy folyékony (pl. oldat, emulzió, szuszpenzió) alakban formulázhatjuk- Kúpokat vagy kenőcsöket is előállíthatunk. A készítmények kívánt esetben segédanyagokat, stabilizálószereket, nedvesítőszereket vagy emulgeálószereket, puffereket vagy más szokásos adalékokat is tartalmazhatnak. A (IX) általános képletű vegyületek dozírozása a beteg korától és állapotától függ. Az átlagos egyszeri dózis kb. 100 mg, 250 mg vagy 500 mg; ez általában hatékony bakteriális fertőzések által előidézett betegségek esetében. Általában kb. 10-1000 mg vagy több hatóanyag-beadagolás szükséges. Eljárásunk további részleteit az 1-14. példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa A) 8,7 g N-tercier butoxikarbonil-2-(3-amino-fenil)-D-glicint és 13,1 g N-trimetil-szililacetamidot 166 ml metilénkloridhoz adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A kapott elegyhez jéghűtés közben 13,1 g piridint csepegtetünk, majd 3—5 °C-on 8,45 g metán szulfonilkloridnak 35 ml metilénkloriddal képezett oldatát csepegtetjük be. A keverést ezen a hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 4 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet vizes citromsav-oldattal rázzuk, vízzel mossuk, majd a metilénkloridos réteget elválasztjuk. A metilénkloridos fázist 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk, a vizes réteget elválasztjuk, pH-ját vizes citromsav-oldattal 5-re állítjuk be és kisózzuk. A kapott gyantaszerű terméket metilénkloriddal extraháljuk, az extraktot híg vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Amorf por alakjában 6,3 g N-tercier butoxikarbonil-2-(3-mezil-amino-fenil)-D-glicint kapunk. N. M. R. (DMSO-d6) Ő ppm: 1,38 (9H, s); 2,99 (3H, s); 5,09 (1H, d, J=7,5 Hz); 7,00-7,60 (4H, m). B) 4,0 g fentiek szerint előállított N-tercier-butoxikarbonil-2-(3-mezil-amino-fenil)-D-giicint 100 ml hangyasavban oldunk és az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 10 ml 10%-os vizes acetonitrilben oldjuk, szűrjük, a szűrlethez 10 ml acetonitrilt adunk, a kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Színtelen prizmák alakjában 2,7 g 2-(3-mezil-amino-fenil)-D-glicint kapunk. Op.: 196-198 °C. I. R. (Nujol) 7 cm-1: 3240, 2580,1616,1147, N. M. R. (D20 + DC1) S ppm: 3,18 (3H, s); 5,32 (1H, s), 7,47 (4H, m). 2. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon D'(a-3-amino-fenil>N-(l-metoxikarbonil-l-propén-2-6 il)-glicin-nátriumsóból és metánszulfonilkloridból D-a-( 3-mezil-amino-fenil)-N-( 1 -metoxikarbonil-1 -propén-2-il)-gUcin-nátriumsót állítunk elő. Op.: 141-143 °C. I. R. (Nujol) y cm-1:3250, 1650,1610, 1150, N. M. R. (DMSO-d6) S ppm: 1,68 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,52 (3H, s), 4,31 (1H, s), 4,78 (1H, d, J=5,6 Hz), 6,90-7,25 (4H, m), 9,58 (1H, d, J=5,6 Hz). 3. példa 1,34 g D-a-(3-amino-fenil)-N-tercier-butoxikarbonil-glicin és 924 mg nátriumhidrogénkarbonát 25 ml vízzel képezett oldatához -2 °C-on 10 perc alatt 860 mg metánszulfonilkloridot csepegtetünk, a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd 164 mg nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá; az elegyet 2 órán át a fenti hőmérsékleten, majd szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keveijük. A reakcióelegyet kétszer 30 ml éterrel mossuk és a jelenlevő kis mennyiségű oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlet pH-ját 10%-os sósavval 3-ra állítjuk be, kisózzuk és kétszer 40 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. 1,4 g a-(3-mezil-a m ino-fenil) -N-tercier-butoxikarbonil-glicint-kapunk, [a]D= —96° (c=l, metanolban). 4. példa A) 5,326 g N-tercier-butoxikarbonil-2-(3-amino-fenil)-D-giicin és 100 ml metilénklorid oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 8,20 g N,N-bisz-(trimetilszüil)-acetamidot adunk. Az elegyet további 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd jéghűtés közben (2-3 °C) 3,165 g piridint és utána 4,58 g metánszulfonilkloridriak 25 ml metilénkloriddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá jéghűtés közben 30 perc alatt. A keverést jéghűtés közben 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 3 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 100 ml etilacetáttal és 50 ml 2 mólos citromsav-oldattal kirázzuk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk és 50 ml 2 mólos citromsav-oldattal mossuk. A mosófolyadékokat 30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos rétegeket egyesítjük, telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk és háromszor 40 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. Az extraktokat egyesítjük, 50 ml etilacetáttal mossuk, a pH-t 2 mólos citromsav-oldattal 4-re állítjuk be, majd nátriumkloriddal kisózzuk. A kiváló terméket 4 x 50 ml éterrel extraháljuk, az extraktokat telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Por alakjában 6,15 g N-tercier-butoxikarbonil-2-(3-mezil-ainino-fenil)-D-glicint kapunk. N. M. R. (DMSO-d«)ő ppm: 1.40 (9H, s), 3.00 (3H, s), 5.11 (1H, d, J=8Hz), 7.00-7.60 (5H, m). B) A fentiek szerint előállított N-tercier-butoxikarbonú 2 - (3-mezil-amino-fenil)-D - glicint az 1. példa 2. bekezdésében leírt módon 2-(3-mezil-amino-fenil)-D-glicinné alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
