173181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidroxiimino-1,2,3,4,6,7-hexahidro-11BH-benzo (A)-kinolizin-származékok előállítására
5 173181 6 gyület fájdalomcsillapító hatása a 10. perctől a 120. percig állandóan fokozódik, lényegesen tartósabb, mint a morfin hatása. A két vegyület fájdalomcsillapító hatásának időbeli lefutása a 60. percben keresztezi egymást, tehát a beadástól számított 60. percben a fenti vegyület fájdalomcsillapító hatása azonos 15 mg/kg morfin fájdalomcsillapító hatásával. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa l-metil-2-oxo-3,4-ciklopentano-9,10-dimetoxi-1,2,3,4,6,7-hexahidro-l lbH-benzo[a]kinolizin (2,3,3 a,5,6,1 Ob, 11,12a-oktahidro-benzo[a ] ciklopenta[f jkinolin-12(1 H)-on) a) 11,4 g (0,05 mól) 6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolin-klórhidrát, 19 ml 1-propionil-l-ciklopentén, 20 ml etanol és 1 ml víz elegyét 30 órán át forraljuk visszafolyatással. Ezután az elegyet betöményítjük, majd 1 ml N sósav-oldattal megsavanyítva 200 ml vízben felvesszük. 3 x 20 ml benzollal extraháljuk, a vizes részt telített nátriumkarbonát-oldattal pH = 9-ig lúgosítjuk. A keletkezett olajat 3 x 30 ml benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot megszárítjuk, bepároljuk, a maradék 12,5 g (80%). Ezt 100 ml benzolban feloldjuk és összesen 100 ml 0,6 N sósav-oldattal 5 részletben extraháljuk. A harmadik részlet főleg a c diasztereoizomert tartalmazza. A harmadik részletet pH=9 -ig lúgosítjuk, olajat kapunk, melyet 50 ml benzolban feloldunk és összesen 4 ml 6 N sósav-oldat és 100 ml víz elegyével 10 részletben extraháljuk. A harmadik és negyedik részletet egyesítjük, pH=9-ig lúgosítjuk. A kapott olajat benzollal extraháljuk, a benzolos oldatot bepároljuk, a visszamaradó olajat éterrel eldörzsöljük, a kristályokat szüljük. 0,5 g nyers terméket kapunk, ezt éterből átkristályosítjuk, így 0,25 g tiszta c diasztereoizomert nyerünk, op.: 142-146°C. A fentiekben kapott negyedik és ötödik savas frakciót egyesítjük, és pH=9-ig lúgosítjuk. A kapott olajat 50 ml benzolban feloldjuk, és 100 ml víz és 2 ml 6 N sósav-oldat elegyével 10 részletben extraháljuk. Az első és második frakcióból c diasztereoizomer nyerhető. A 6—9. részlet az a diasztereoizomert tartalmazza, melyeket a c diasztereoizomer készítésénél leírt második savas extrakció 7-9. frakciójával egyesítünk. A savas oldatot pH=9-ig lúgosítjuk, majd a keletkezett olajat benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot (2 g) éter-etanol 2: 1 elegyben oldjuk és vízmentes perklórsavval pH=2-ig savanyítjuk. Fehér kristályokat kapunk (1,8 g), melyeket 10 ml víz és 5 ml etanol elegyében átkristályosítunk, 0,8 g perklorát-sót kapunk, op.: 192-200 °C. Ezt az anyagot vizes etanolban feloldjuk és pH=9-ig meglúgosítjuk. A kapott kristályos nyers bázist (0,6 g) 6 ml etanol és 10 ml víz elegyéből átkristályosítjuk. így 0,45 g tiszta a diasztereoizomert nyerünk, op.: 109-112 °C. b) 9,5 g (0,05 mól) 6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolin, 19 ml 1-propionil-l-ciklopentén, 20 ml etanol, 2 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldat és 3 ml víz elegyét 16 órán át forraljuk visszafolyatással. Az elegyet töményítjük vákuumban, majd 100 ml éterben a maradékot felvesszük. 3 x 50 ml vízzel mossuk és 10 ml 6 N sósav-oldat és 90 ml víz elegyével 10 részletben extraháljuk. A 4-10. részlet tartalmazza a b diasztereoizomert. Ezeket a részleteket egyesítjük és pH = 9-ig lúgosítjuk, a keletkezett kristályokat szűrjük (6,2 g, 39%, op.: 109-117 °C). Négyszeres mennyiségű etanolból átkristályosítjuk egymás után háromszor. így 0,7 g (4%) tiszta b diasztereoizomert kapunk, op.: 126-138 °C. 2. példa 2-hidroxiimino-3,4-ciklohexano-1,2,3,4,6,7-hexahidro-11 b H-be nzo[a ]kin olizin 1,0 g hidroxilamin-klórhidrátot 9,4 ml vízben oldunk és keverés közben 90-100 °C-on hozzáadunk 0,5 g (1,96 mmól) az 1. példa szerinti eljárással analóg módon előállított 2-oxo-3, -ciklohexano-1,2,3,4,6,7- -hexahidro-1 lbH-benzo[a]kinolizin a diasztereoizomert. Tíz percig ezen a hőfokon kevertetjük a reakcióelegyet, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a kristályos anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, 0,45 g sósavas sót kapunk (70%), op.: 143-145 °C. Ezt az anyagot 20 ml 50%-os etanolban melegítéssel feloldjuk, majd pH=8-ra lúgosítjuk. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. 0,40 g nyers bázist kapunk, amelyet 30 ml kloroformból kristályosítunk át. 0,30 g (56%) tiszta a diasztereoizomert kapunk, op.: 138-140 °C. Analízis: C17H22ON2 (M:270,36) számított % talált % C 75,52 73,44 H 8,20 8,75 N 10,36 9,61 Infravörös spektrum: 4 mg anyagból és 400 mg káliumbromidból készített pasztillában a maximális fényelnyelés helye cm—1 egységben: hidroxilcsoport 3420 3170 3070 diffúz iminocsoport 1660 aromás vázrezgés 1570 1500 Proton-magmágneses rezonancia-spektrum: A spektrumot deuterokloroformmal készült 10%-os oldatban vettük fel. Kémiai eltolódás-értékek (5) tetrametil-szilánra vonatkoztatva: 10,63 (2 helyzetű hidroxiimino-csoport hidrogénatomjele) 6,95 (8,11 helyzetű hidrogénatomok jele) 3. példa 2-hidroxiimino-3,4-ciklopen tano-1,2,3,4,6,7- -hexahidro-11 bH-benzo[a]kinolizin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
