173117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(polialkoxi-fenil)-2-pirrolidon-származékok előállítására
3 173117 4 Előnyösek azok az (la) általános képletű vegyületek. melyekben R, metilcsonortot ielent. Az (I) általános képletű racém és optikailag aktív vegyületek értékes neuropszichotróp gyógyszerek. Az új vegyületek központi-depresszív, apomorfin-antagonista és antinociceptív hatásúak, ezért bizonyos hasonlóságot mutatnak a klór-promazinnal [irodalom: Modern Problems of Pharmacopsychiatry, 5,33-44 oldal : Janssen P.A.Y.: „Chemical and Pharmacological Classification of Neuroleptics”: Bobon D.P. és munkatársai, S. Karger Verlag Basel, München, Paris, New York (1970)] . Másrészről a találmány szerinti vegyületek eltérnek a klór-promazintól-, amennyiben reflex-befolyásoló képességűk kevésbé kifejezett, nyugtató és narkotízáló tulajdonságaik kevésbé szembetűnőek és másképpen befolyásolják a biogén aminokat. így például a 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-pirrolidon a klór-promazinhoz képest huszadakkora barbitál-alvásidő-hosszabbító hatással rendelkezik. Az új vegyületeket a hatás gyors fellépése és kis akut toxicitás jellemzi. A gyűrü-nitrogénatomon O-vagy N-helyettesített karbonilcsoporttal szubsztituált talámány szerinti vegyületek különösen azonos hatásspektrumuk mellett, kifejezett késleltetett hatásukkal tűnnek ki. Az új vegyületek kedvező tulajdonságai nem voltak várhatók, mivel — mint ahogyan ezt az egyes kísérletek jelezték, — a megfelelő p- illetve m-monoszubsztituált fenil-2-pirrolidinonok más hatáspektrummal vagy csak kis hatással rendelkeznek. A 70-16 692 számú japán szabadalmi leírásban megadott 4-(klór-fenil)-2-pirrolidon például antikonvulzív hatású. A helyettesítetlen fenil-2-pirrolidonok csak rendkívül alacsony hatásossággal rendelkeznek. Az előbbiekben leirt hatások révén a találmány szerinti vegyületek gyógyászati készítmények formájában különösen a különböző neurológiai és pszichés zavarok kezdésére alkalmazhatók. A találmány szerinti új vegyületekkel a következő összehasonlító farmakológiai vizsgálatokat végeztük; 3 180-220 g súlyú Wistar-patkány agyát (kisagy nélkül) 1:100 arányban írisz-pufferben (20 mmóltrisz-sósav-, 2 mmól magnéziumklorid pH 7,5) homogenizáltuk. A homogenizált anyagot 30 percig 50 000 g-nál centrifugáltuk. A felül elhelyezkedő rész képezte a nyers foszfodiészteráz-enzimkészítményt. Az agykivonat alikvot részeit a vizsgált anyagok 100-500/umólnyi koncentrációi és radioaktív jelzett ciklusos adenozin-monofoszfát (cAMP) jelenlétében 3 párhuzamos vizsgalatban 5 percig 30 °C hőmérsékleten inkubáltuk. Az inkubálást 100 °C-ra való melegítéssel megállítottuk, majd az 5’-AMP reakcióterméket elkülönítettük és mértük. A mérési adatokat a bázisértékekhez (vizsgálat anyag hozzáadása nélküli eredmények) viszonyítottuk és az IC5o értéket grafikusan meghatároztuk a gátlás %-log koncentráció összefüggésből. Az IC5 o-érték szemlélteti tehát azt a koncentrációt, amelynél 50%-os gátlás elérhető. A vizsgálatokkal a következő eredményeket kaptuk: Vegyület ICS „-érték viszo_____nyitószáma 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-pir ralidon 1 140 188 sz. francia szabadalmi leirás, összehasonlító anyag 1 Vegyület IC50- érték viszonyítószáma 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-pirrolidon-1--karbonsav -etil-észter 2,5 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-pirrolidon-1 -karbonsavbenzil-észter 8 >5 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-pirrolidon-1 -karboxi-izopropil-amid 6,0 Mint a fenti in-vitro kísérletekből egyértelműen kitűnik, a találmány szerint előállított vegyületekkel az ismert vegyületeknél jóval kedvezőbb hatás érhető el. A gyógyászati készítmények előállítása az enterális vagy parenterális felhasználás esetében szokásos vivőanyagokkal történik, mint amilyen például a víz, alkohol, zselatin, arabgumi, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olaj, polialkilén-glikol és hasonlók. A készítmények szilárd formában, például tabletták, kapszulák, drazsék, kúpok, vagy folyékony formában, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók formájában készíthetők el. Az (la) általános képletű új 4-(polialkoxi-fenil-)-2- pirrolidonok úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű 4-(polialkoxi-fenil)-2-pirrolidont, ahol R'i és R2 jelentése megegyezik R! és R2 jelentésével, vagy hidrogénatom, egy megfelelő reakcióképes savszármazékkal acilezünk és adott esetben a szabad NH-csoportot valamely alkü- aralkil- vagy arilhalogeniddel nátriumhidrid jelenlétében alkilezzük, aralkilezzük vagy arilezzük és/vagy az R'l5 illetve R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet alkil-vagy cikloalkil-származékká alakítjuk át. A (II) általános képletű kiindulóanyagot például (IV) általános képletű - ahol R! és R2 - jelentése a fenti -3-(helyettesített fenil)-4-amino-vajsav 160 és 280 °C közötti hőmérsékleten, víz lehasításával végzett ciklizálásával állíthatjuk elő. Az előállítás során célszerű vákuumban dolgozni. A (IV) általános képletű kiindulóanyagok a követ kező képpen állíthatók elő : R’r és R2 jelentésének megfelelően helyettesített benzaldehidet mal on sa v-dialkil-észterrel reagál tatva előállítjuk a megfelelő benzal-malonsav-dialkil-észtert. Ennek kettős kötésére kálciumaniddal vizes alkoholos közegben forrás hőmérsékleten hidrogéncianidot addicionáltatunk, a karbaloxicsoport egyidejű lehasítása mellett és a kapott ciano-származékot platinaoxid jelenlétében nyomás alatt hidrogénezzük. Az iminocsoport acilezését ismert módszerek szerint végezzük. így (II) általános képletű iminovegyületet poláros oldószerben oldjuk és valamely sóképző jelenlétében egy alkü-, aril- vagy acil-halogeniddel körülbelül 40-150 °C hőmérsékletere melegítjük, poláros oldószerként dimetil-formamid, dimetil-acetamid, tetrahidrofurán, dioxán, ketonok, például aceton és metil-izobutil-keton, valamint alkoholok, például etanol és butanol, alkalmazható. Megfelelő sóképző vegyület például a nátrium-hidrid, káliumkarbonát, alkáli-alkoholátok, például a nátrium-etilát, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
