173113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[( szubsztituált-piperidinil-vagy tetrahidropiridinil)-alkil]-1H-benz[d,e]izokinolin-1,3(2H)-dionok előállítására
3 173113 4 Az R3 szubsztituens vagy R3 és az -OH szubsztituensek a piperidinil- vagy tetrahidiopiridinil-csoport 4-helyzetéhez kapcsolódnak. A találmány szerinti eljárással azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A jelentése 2-8 szénatemos alkiléncsoport, ügy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű naftalidinilkarbonsavanhidridet - ahol R1 és R2 a fenti jelentésűek - egy (III) általános képletű alkanolaminnal - ahol A jelentése 2-8 szénatomos alkiléncsoport - reagákatunk, és az így kapott (IV) általános képletű alkoholt p-toluolszufonilkloriddal, metánszulfoniUdoriddal, tionil-klriddal, tionilbromiddal vagy hidrogénjodiddal kezelve (V) általános képletű köztitermékké - ahol Y kilépő csoport, így toziloxi- metánszulfoniloxi-csoport vagy halogén-atom —alakítjuk, és az (V) általános képletű vegyületet egy HZ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol Z a fenti jelentésű, vagy b) egy (VII) általános képletű szubsztituált naftalimidhez - ahol R1 és R2 a fenti jelentésűek - szerves oldószerben egy bázis poláris szerves oldószeres oldatát, példul káUumhidroxid alkoholos oldatát, majd egy (Vili) általános képletű vegyület — ahol Y’ és Y azonos vagy különböző kilépő csoport, így toziloximetánszulfoniloxi- csoport vagy halogén-atom, és A 2-8 szénatomos alkiléncsoport - oldatát adjuk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A jelentése -CH2- csoport, ügy állítjuk elő, hogy egy poláris szerves oldószerben, így dimetilformamidban szuszpendált (VII) általános képletű szubsztituált naftalimidet - ebben a képletben R1 és R2 a fenti jelentésűek - egy HZ általános képletű vegyülettel és formaldehid-forrással, így vizes formaldehiddel vagy paraformaldehiddel reagáltatunk. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket a C. A. 61 6966b; 7J.21928q; 64 11153g és.69 6713gr közelmények, a (VII) általános képletű kiindulási vegyületeket a C. A. _58, 14649b; 61 6966b; 69 6713g; 58 8070d és 60 480d közlemények és a HZ általános képletű vegyületeket többek között a 3.247.209 és 3.625.947 számú amarikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik. A (III) általános képletű vegyületeket R. B. Wagner és H. D. Zook; Synthetic Organic Chemistry (John Wiley and Sons, Inc., New York, 1953) című köny 698.700. oldalain, a (VIII) általános képletű vegyületeket így an ezen mű 824-826. oldalain írják le. A reakciókörülményektől és az alkalmazott kiindulási vegyületektől függően az új vegyületeket szabad alakjukban vagy savaddiciós sóik alakjában kapjuk. A sók ismert módon, így bázisos szerekkel reagáltatva szabad vegyületekké alakíthatók. Az előállított szabad bázisok különböző savakkal reagáltatva gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sókká alakíthatók. A savaddiciós sók képzéséhez alkalmas savak például szervetlen savak, így hidrogénhalogenidek (például sósav, hidrogénbromid), kénsav, salétromsav, és foszforsav, továbbá szerves, savak, így melainsav, fumársav, borkősav, citromsav, ecetsav, benzoesav, 2-acetoxi-benzoesav, szalicilsav, borostyánkősav, nikotinsav, metánszulfonsav vagy ciklohexánszulfaminsav. A találmány szerint előállított új vegyületek és savaddiciós sóik a központi idegrendszerre hatnak. Ha a vegyületeket egereknek, macskáknak, patkányoknak, kutyáknak vagy más emlős fajoknak kb. 0,5-100 mg/kg testsúly/nap dózisokban beadjuk, akkor ezek a vegyületek élénkítő és szorongást csökkentő hatást fejtenek ki. Az optimális eredmények eléréséhez előnyös adag körülbelül 1-5 mg/kg testsúly/nap, és az egyszerre vagy kisebb részadagokban adható be. Az (I) általános képletű vegyületek depresszióellenes hatását S. H. Snyder és J. T. Coyle [J. Pharm. Exp. Ther. 165,78 (1969)] és A. S. Horn és munkatársai [Molecular PharmacoL J_, 66 (1971)] módszerével a monoamin felszívódás gátlása alapján határoztuk meg. A vizsgálat lényeg, hogy az idegműködésre hatásos vegyületek az agyban a katekolaminók, azaz az 5-hidroxi-triptofán, a dopamin és a norepinefrin felszívódását gátolják, és a gátlás mértéke jellemző a depresszíóellenes hatásra. A vizsgálatokat patkányok agyán in vitro végeztük. A vegyületek depresszíóellenes hatásának vizsgálatát in vivo M. D. Aceto és L. S. Harris módszerével [Toxicol. Appl. Pharm. 7, 329 (1965)] egerek szemhéjának elernyedése (ptózis) alapján végeztük, és a legkisebb hatásos adagot határoztuk meg intraperitoneális vagy orális beadás esetén. A szorongást csökkentő hatás vizsgálata J. R. Vogel és munkatársai [Psychopharmacol. 21, 1-7 (1971)] módszerével patkányok konfliktus-helyzetben való viselkedésének megfigyelésével történt. Az áramütéssel kiváltott, ivás közben eltűrt sokkok számából lehet a vizsgált vegyület szorongást csökkentő hatására következtetni. A vizsgálatok eredményeit a következő táblázatban szemléltetjük, ahol a jelölések magyarázata a következő: 1) 5-Hidroxi-triptofán, 2) Norepinefrin 3) 10—8 mól 4) 10-6 mól 5) 0,5.10-6 mól 6) 10-5 mól p.os = perorálisan ip. = intraperitoneálisan. Gyógyászatili célokra az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik beadhatók orálisan vagy parentálisan a szokásos adagban tabletták, kapszulák, injekciók stb. alakjában. A készítményeket ismert módon úgy állítjuk elő, hogy egy orális vagy parenterális adagot valamely szokásos oldószerrel, töltőanyaggal, kötőanyaggal, konzerváló-, stabilizáló-, izesítőanyaggal vagy más, a gyógyszerészeti gyakorlatban használatos segédanyaggal összekverjük. A találmány szerinti eljárást, annak előnyös kiviteli mójait az alábbi példák szemléltetik. Ezek alapján az ismertetett reakciók más, megfelelő változásai is könnyen kivitelezhetők. A példában a hőmérsékleti értékek °C-okban értendők. Az 1:1 jelölés monosót jelent. S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
