173113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[( szubsztituált-piperidinil-vagy tetrahidropiridinil)-alkil]-1H-benz[d,e]izokinolin-1,3(2H)-dionok előállítására
5 173113 6 Példa 5—HP 1) Depresszióellenes hatás Monoamin felszívódás gátlása, % Dopamin (mind 5-10-,NE2> 3 mól) Ptózis Legkisebb hatásos adag, mg/ kg Szorongást csökkentő hatás Beadási mód Adag Sokkok száma mg/kg 1. 604) 00 OO 74 30 p.os p.os 50 9,9 2. 75 68? 59 100 p.os ip. ip. 50 50 11,5 16,9 3. o3) 57°) 45 >30 ip. nem vizsgált 4. 763) 934) 32,64 3 ip. ip. 50 11,9 5. 173) 504) 14 > 30 ip. ip. 50 2,8 6. O3) ^c506) 0 10 ip. ip. 50 10,00 7. 743) 894) 67 10 ip. ip. 25 13,1 9. 503) — 55 30 ip. 30 p.os ip. 25 17,0 ip. 50 17,5 10. 93) 664) 79 30 ip. ip. 25 12,6 11. 563) OO 55 10 ip. ip. 50 13,0 12. O3) 746) 75 3 ip. nem vizsgált 1. példa 25 2. példa 2-[2-(4-Fenil-l -peridinil)-etil]lH-benz[d,e] izokinolin-1,3(2H)-dion hidroklorid (1:1) a) 2-(2-Hidroxi-etü)-lH-benz[d,e]izokinolin-l,3(2H), 4ion 30 50 g (0,252 mól) naftalindikarbonsav-anWdridet és 16 g (0,262 mól) etanolamint 200 ml vízben 2 órán át visszafolyatással forralunk (az anyag nem oldódik teljesen). A reakciókeveréket 25°C-ra lehűtjük, a vizet dekantáljuk, és a maradékot 95 %-os etanolból 35 átkristályosítjuk. 47,8 g 2-(2-hidroxi-etil)- lH-benz[d,e jizokinolin-1,3 (2H) diont kapunk. Op.: 172-173° b) 2-(2-hidroxi-etil)- lH-benz[d,e]izokinoÜn-l ,3(2H)-dion-4-metilbenzolszulfonát-észter 52 g (0,216 mól) 2-(2-hidroxi-etil)-lH-benz[d,e] 40 izokinolin-1,3(2H)-diont és 100 g (0,525 mól) p-tolúol- szulfonilkloridot előzetesen 5°-ra lehűtött 600 ml piridinhez adunk. A keveréket rövid ideig rázzuk, majd éjszakán át 5°-on állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket 3000 ml jég-víz elegyébe öntjük, 15 45 percig keverjük és szűrjük. Az oldhatatlan anyagot friss vízzel keverjük, újra szűrjük, és a terméket éjszakán át 25°-on (0,1 mm) szárítjuk. 83 g 2-(2-hidroxi-etil)-lH-benz[d,e]izokinolin- l,3(2H)-dion-4-metilbenzolszulfonát-észtert kapunk. c) 2-[2-(4-fenil-l-piperidinil) etil]-lH-benz[d,e]izokinolin-1,3(2H) -dion-hidroklorid (1:1) A b) szerinti 10 g (0,025 mól) észtert és 8,2 g (0,051 mól) 4-fenil-piperidint 300 ml toluolban 1 g5 órán át^visszafolyatással forralunk. Ezután a keveréket lehűtjük 25 -ra, 3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szurletet 10 %-os vizes sósav feleslegével kirázzuk, ekkor gumiszerű anyag képződik, ami mind- gg két rétegben oldhatatlan. Néhány perc múlva ez az anyag kikristályosodik, ekkor a két folyékony fázistól szűréssel elkülönítjük. A szűrőlepényt 50 %-os vizes etanolból átkristályosítjuk, és 25°-on (200 mm) 3 napig szárítjuk. Az így kapott 8,8 g 2-f2-(4-fenil-1 -pi- gg peridinil)-etíl]lH-benz [d,e] izokinolin-1,3(2H)-dionhidroklorid (1:1) olvadáspontja 272-274°. 2-[2-(l,2, 3,6-tetra-hidro -4-fenii-1 -piridinil)-etil]lH-benz[d,e]izokinolin-l,3(2H)-dion-hidroklorid (1:1) Az 1. b) példa szerint előállított 10 g (0,025 mól) észtert és 8,1 g (0,051) 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridint (a sósavas sótól vizes nátriumhidroxiddal megszabadítva, toluollal extrahálva és 4A° molekulaszitán szárítva) 300 ml toluolban 1 órán át visszafolytással forralunk. A keveréket 25°-ra lehűtjük, 3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, és a képződött csapadékot kiszűrjük. A szűrletet 10 %-os vizes sósav feleslegével kirázzuk, ekkor gumiszerű anyagot kapunk, ami midkét rétegben oldhatatlan. Néhány perc múlva ez az anyag kikristályosidik, ekkor a két folyékony fázistól szűréssel elkülönítjük. A szürólepényt 600 ml 95%-os etanolból átkristályosítjuk, és 80 °-on (0,1 mm) 2 órán át szárítjuk. A termék 3,5 g 2-f2-1,2, 3,6 tetrahidro4-fenil-l -pirimidiniij-etil]- lH-benz[d,e] izokinolin-13(2H)-dion hidroklorid (1:1), amely 279°-on olvad, a végső olvadáspont bomlással 283- 285° 3.példa ' 2-(2-[4-(4-klór-fenil)-l ,2, 3,6- tetrahidro-l-(piridinil]-etil-1 H-benz[d,e]izokinolin-l ,3(2H)-dion-hidroklorid (1:1) Az 1. b) példa szerint előállított 8,7 g (0,022 mól) észtert és 7,8 g (0,040 mól) 4-(p-klór-fenil)- 1,2,3,6- tetrahidro-piridint (a sósavas sótól vizes nátriumhidroxiddal megszabadítva és toluollal extrahálva) 250 ml toluolban 1 órán át visszafolyatással forralunk. A keveréket 25°-ra lehűtjük és 3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd a képződött csapadékot kiszűrjük. A szűrletet 10 %-os vizes sósav feleslegével kirázzuk, ekkor mindkét fázisban oldhatatlan csapadékot kapunk Néhány perc múlva ezt a csapadékot a két folyékony fázistól szűréssel elkülönítjük. A szűrőlepényt átkristályosítjuk, úgy hogy 1 liter forró 3
