173110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(amino-tiazolil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-ém 4-karbonsav-oximok előállítására
13 173110 14 szubsztituensek közül legalább az egyik klóracetil-csoportot jelent, akkor a XIV általános képle tű vegyületet tiokarbamiddal és adott esetben egy vagy több savas hidrolizálószerrel vagy hidrogenolizálószerrel reagáltatjuk. A XIV általános képletű vegyületek átalakításához használható savas hidrolizálószerek közül megemlítjük a hangyasavat, a trifluorecetsavat és az ecetsavat. Ezeket a savakat vízmentes állapotban vagy vizes oldatban használhatjuk. Használhatjuk továbbá a cink-ecetsav rendszert. Savas hidrolizálószerként előnyösen vízmentes trifluorecetsavat használunk, vagy a hangyasav vagy az ecetsav vizes oldatát, amikor Rí vagy R’i szubsztituensként jelenlevő terc-butoxikarbonil-csoportot vagy tritil-csoportot, illetve A! szubsztituensként jelenlevő benzhidril-, terc-butil- vagy p-metoxi-benzil-csoportot távolítunk el. Az Rr, és R’j és Aj szubsztituensként jelenlevő triklór-etil-csoportot előnyösen cink-ecetsav rendszerrel távolítjuk el. Ha az Rj és R’j szubsztituens dibenzil-csoport vagy karbobenziloxi-csoport, illetve ha az Rj, R’j és Aj szubsztituens benzil-csoport, ezeket előnyösen hidrogenolizissel, így például egy katalizátor jelenlétében való hidrogénezéssel távolítjuk el. Ha a XIV általános képletű vegyület legalább egy klóracetil-csoportot tartalmaz, akkor e vegyületet előnyösen semleges vagy savas közegben tiokarbamiddal reagáltatjuk a Masaki által ismertetett módon (JACS,_90,4508/1968). A II általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárás egy további változatával oly módon állíthatjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet, ahol R ’ hidrogénatomot, egy savas hidrolízissel vagy hidrogenolizissel könnyen eltávolítható csoportot vagy 1—4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoportot jelent, és alk jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, egy bázissal, majd a kapott vegyületet egy savval reagáltatjuk, és a kapott XV általános képletű vegyületet, ahol R’ jelentése a fenti, egy savas hidrolízissel vagy hidrogenolizissel könnyen eltávolítható csoport vagy klóracetil-csoport funkcionális származékával reagáltatjuk. Ekkor olyan II általános képletű vegyületet kapunk, ahol Rj savas hidrolízissel vagy hidrogenolizissel könnyen eltávolítható csoportot vagy klóracetil-csoportot, R’j egy savas hidrolízissel vagy hidrogenolizissel könnyen eltávolítható csoportot vagy klóracetil-csoportot vagy 1—4 szénatomos telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoportot jelent. A IV általános képletű vegyület elszappanosításához bázisként előnyösen nátriumhidroxidot használunk, használhatunk azonban más bázisokat, így káliumhidroxidot vagy báriumhidroxidot is. A XV általános képletű sav elkülönítéséhez savas reagensként előnyösen híg sósavat használunk, de használhatunk ecetsavat vagy hangyasavat is. A XV általános képletű vegyület átalakításához használt reagens, a savas hidrolízissel vagy hidrogenolizissel eltávolítható csoport funkcionális származéka előnyösen tritilklorid. Ezt a reagenst előnyösen trietilamin vagy más tercier amin-bázisok, például más trialkilaminok, metilmorfolin vagy piridin jelenlétében használjuk. Reagensként használhatjuk savas hidrolízissel vagy hidrogenolizissel könnyen eltávolítható csoportok más funkciós származékait is. Ezek közül megemlitjük az in situ előállított klórhangyasav-terc-butilésztert vagy az azidohangyasav-terc-butilésztert, a klórhangyasav-triklóretilésztert vagy -benzil-észtert vagy az in situ előállított vegyes hangyasav-ecetsav-anhidridet, továbbá a benzil- vagy dibenzil-kloridot vagy más halogenidet, a ftálsavanhidridet vagy az N-karbetoxi-ftálimidet. A klóracetil-csoport funkciós származéka előnyösen klórecetsav-anhidrid vagy egy halogenid, mint a monoklóracetil-klorid. Ha a reakcióhoz egy klóracetil-halogenidet használunk, akkor a reakciót előnyösen egy a fentiekkel azonos bázikus vegyület jelenlétében hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárás egy további változata szerint az Vd általános képletű vegyületeket, ahol Rj savas hidrolízissel vagy hidrogenolizissel könnyen eltávolítható csoportot vagy klóracetilcsoportot, R”c savas hidrolízissel vagy hidrogenolizissel könnyen eltávolítható csoportot vagy klóracetil-csoportot jelent, azzal a kikötéssel, hogy R”c mindig az Rj szubsztituenstől eltérő csoport, továbbá alk jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, oly módon állítjuk elő, hogy egy X általános képletű vegyületet, ahol Rj és alk jelentése a fenti, egy az R”c szubsztituensnek megfelelő, savas hidrolízissel vagy hidrogenolizissel könnyen eltávolítható csoport vagy klóracetil-csoport funkciós származékával reagáltatunk. A X általános képletű vegyületben a savas hidrolízissel vagy hidrogenolizissel könnyen eltávolítható Rj csoport előnyösen tritil-csoport. A X általános képletű vegyület átalakításához használt reagens, a savas hidrolízissel vagy hidrogenolizissel könnyen eltávolítható csoport funkciós származéka, előnyösen a dihidropiranil-csoport funkciós származéka. Használhatjuk azonban a fentiekben már említett funkciós származékokat is reagensként. Ez utóbbi eljárásváltozattal előnyösen olyan Vd általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol R”c tetrahidropiranil-csoportot jelent. A fentiekben említett módszerekkel előnyösen az alábbi I általános képletű vegyületek alakíthatók ki: 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino^4-tiazolil/-2-hidroxiimino-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav szin-izomer, valamint e vegyület alkálifémekkel, alkáli földfémekkel, magnéziummal vagy szerves amin-bázisokkal képzett sói, különösen: a 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino-4-tiazolil/-2-hidroxiimino-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav szín-izomere, amelynek különféle mikroorganizmusokkal szemben kifejtett aktivitása különösen nagy, valamint a 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino-4-tiazolil/-2-hidroxiimino-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav szin-izomerének nátriűmsója. A találmány szerinti eljárással a példákban konkrétan megnevezett vegyületeken kívül a következő (I’) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő: 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino-4-tiazolil/-2-propoxiimino-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer) és e vegyület alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel, magnéziummal és szerves aminbázisokkal képezett sói, 3-acetoxime til -7- (2-/2 -amino-4-tiazolil/-2 -butoxiimino-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer) és e vegyület alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel, magnéziummal és szerves aminbázisokkal képezett sói, 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino-4-tiazolil/-2-/2-metil- propoxi/-imino-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
