173110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(amino-tiazolil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-ém 4-karbonsav-oximok előállítására
15 173110 16 (szin-izomer) és e vegyület alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel, magnéziummal és szerves aminbázisokkal képezett sói, 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino-4-tiazolil/-2-/ 1,1-dimetil-etoxi/-imino-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer) és e vegyület alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel, magnéziummal és szerves aminbázisokkal képezett sói, 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino-4-tiazolil/-2-/2-buteniloxi/-imino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav (szin-izomer) és e vegyület alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel, magnéziummal és szerves aminbázisokkal képezett sói, 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolil/-2-/3-buteniloxi/-imíno-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer) és e vegyület alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel, magnéziummal és szerves aminbázisokkal képezett sói 3-acetoximetil-7-(2-/2-amino4-tiazolil/2-/3-butiniloxi) -imino-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav (szín-izomer) és e vegyület alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel, magnéziummal és szerves aminbázisokkal képezett sói, 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolil/-2-/3-butiniloxi/-imino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav (szin-izomer) és e vegyület alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel, magnéziummal és szerves aminbázisokkal képezett sói, 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolil/-2-viniloxiimino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav (szin-izomer) és e vegyület alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel, magnéziummal és szerves aminbázisokkal képezett sói, 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolil/-2-/l-propeniloxi/-imino-acetamido) -cef-2-em4-karbonsav (szin-ízomer) és e vegyület alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel, magnéziummal és szerves aminbázisokkal képezett sói, 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolil/-2-/l -propiniloxi/-imino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav (szin-izomer) és e vegyület alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel, magnéziummal és szerves aminbázisokkal képezett sói, 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolü/-2-/l-buteniloxi/-imino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav (szin-izomer) és e vegyület alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel, magnéziummal és szerves aminbázisokkal képezett sói, 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolil/-2-/1 -etiniloxi/ -imino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav (szin-izomer) és e vegyület alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel, magnéziummal és szerves aminbázisokkal képezett sói, 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolil/-2-/2-propiniloxi/-imíno-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav (szin-izomer) és e vegyület alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel, magnéziummal és szerves aminbázisokkal képezett sói, és 3-acetoximetil-7- (2-|2-amino4-tiazolil/-2-/l-butiniloxi-imino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav (szin-izomer) és e vegyület alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel, magnéziummal és szerves aminbázisokkal képezett sói. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 3-Ace toximetil-7- (2-/2-tritilamino 4-tizaolil/-2- -tritilhidroxiimino-acetamido)-cef-3-em4- -karbonsav 8 A. lépés: 2-(2-Amino4-tiazolil)-2-hidroxiimino-ecetsav-etilészter 5 ml etanol és 0,76 g tiokarbamid elegyéhez 2 g 7-klór-a-oximino-acetil-ecetsav-etilésztert adunk, és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A termék hidrokloridja kristályos formában kiválik. Az elegyet 5 ml éterrel hígitjuk, vákuumban szűrjük, a terméket 1:1 arányú etanol-éter eleggyel, majd éterrel mossuk, és szárítjuk. 1,55 g 2<2-amino-4-tiazolil)-2-hidroxiimino-ecetsav-etilészter-hidrokloridot kapunk. 1,55. g a fenti módon kapott hidrokloridot 8 ml 40-50 C°-os vízben oldunk, és az oldatot nátriumacetáttal 5 és 6 közötti pH-értékig semlegesítjük. A szabad aminvegyület kristályosán kiválik. Az elegyet hűtjük, majd a terméket vákummben leszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. 1,22 g 2-(2-amino4-tiazolil) -2-hidroxiimino-ecetsav-etilésztert (anti-izomer) kapunk; op.: 154 C°. Több, a fenti módon végzett műveletben kapott anyalúgokat és mosófolyadékokai* összegyűjtjük, betöményítjük, majd a maradékot vízben felvesszük. A vizes oldatot éterrel mossuk, az oldathoz nátrium-hidrogénkarbonátot adunk, végül a kivált terméket vákuumben leszűrjük és vízzel mossuk. 1,9 g szilárd anyagot kapunk, amelynek vékonyrétegkromatogramjában két folt jelenik meg. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként étert használunk. A szin-izomert tartalmazó, tisztított frakciókat egyesítjük, bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük, majd a szilárd anyagot vákuumban leszűrjük és szárítjuk. 50 mg szin-izomert kapunk. B. lépés: 2-(2-Tritilamino4-tiazolil)-2-tritilhidroxiimino-e ce tsav-etilészte r 5,4 g, az A. lépés szerint előállított termék 54 ml kloroformmal és 7,5 ml trietilaminnal készített oldatához +10 C°-on 15 g tritilklorid 30 ml kloroformmal készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át állni hagyjuk, majd 40 ml vízzel, ezután 20 ml víz és 4 ml 1 n vizes sósavoldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml éterben oldjuk, az oldathoz 50 ml metanolt adunk, és az elegyet keverjük. A kivált szilárd terméket vákuumban leszűrjük, és metanollal mossuk. 14,2 g 2- (2-tritilamino4-tiazolil) -2-tritilhidroxiimino-ecetsav-etilésztert kapunk. C. lépés: 2-(2-Tritilamino4-tiazolil)-2-tritilhidroxiimino-e cetsav 10,5 g, a B. lépés szerint előállított terméket 55 ml, közel forrásban lévő dioxánban szuszpendálunk, és az elegyhez lassú ütemben 17 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az elegyet enyhe visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és a sót vákuumban leszűrjük. A sót 60 ml metilénklorid, 20 rnl víz és 2 ml ecetsav elegyében felvesszük, majd a kivált savat vákuumban leszűrjük, és vízzel mossuk. 7 g terméket kapunk. Az anyalúgból lepároljuk a dioxánt, és a maradékhoz 20 ml metilénkloridot, 10 ml vizet és 1 ml ecetsavat adunk. További 1,5 g terméket kapunk, összesen tehát 8,5 g 2- (2-tritilamino4-tiazolil) -2- tritilhidroxiimino-ecetsavat különítünk el. Elemzés aC43H3303N3S . 0,5 H*0 képlet alapján: számított: C: 75,85%; H: 5.03%; N: 6,17%; S 4,7%; talált: C: 75,8%; H:4,9%; N: 5,9%; S: 4,6%, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
