173110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(amino-tiazolil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-ém 4-karbonsav-oximok előállítására
55 173110 56 Akut toxicités vizsgálata egéten; A 7. példa szerint előájjított vegyület akut toxicitását 19—21 g testsúly^ nőstény egereken vizsgáltuk. A vizsgálatokhoz Specifikus patogénmentes CDI Swiss egereket hasznaink fej az egerek a CH. River törzstenyészetből (Franciaország) származnak. Az egyes kísérletsoro^^^a 8-10 egeret vontunk be. Az állatokat 4 napon külön ketrecekben megfigyelés alatt tartottuk. A ketrecek hőmérséklete 21±1 C° volt. A levegő.páratartajmát állandó értéken tartottuk és a ketrecekben a légnyomást kismértékben fokoztunk. Az állatok tet;iz^s g^nt fogyaszthattak táplálékot és vizet. A 7. példa szerint előállított vegyületet pirogén anyagtól mentes, steril desztü^ vízben oldottuk, és változó mennyiségű 100 mg/nü koncentrációjú oldatot 1 ml/perc sebességgel u állatok farki vénájába fecskendeztünk. A kezelt állatokat megfigyelés alatt tartottuk és meghatároztuk a pUSZtulási arányt. Az eredményeket a 10. táblázatbán közöljük. Dózis mg/kg 1. Pusztulás 2. napúi,' 500 — 1000 2000 10. táblázat összes 4. pusztulás 0/10 0/10 0/8 Törzs MGK jig/ml 24 óra 48 óra Streptococcus faecalis 99 F 74 10 40 Bacillus substilis ATCC 6 633 0,5 1 Escherichia Coli (tetraciklin-érzékeny) ATCC 9 637 0,05 0.1 Escherichia Coli (tetraciklin-rezisztens) ATCC 11 303 0,1 0,1 Escherichia Coli Exp. TOj 6B6 0,05 0,1 Escherichia Coli Exp. T026B6 0,05 0,1 Escherichia Coli (gentamicin-rezisztens) Tobramycin R 55 123 D 0,2 0,2 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 0,05 0,1 Klebsiella pneumoniae 2 536 (gentamicin -rezisztens) 0,2 0,5 Proteus mirabilis (indol-) A 235 0,1 0,2 Salmonella typhimurium 420 0,1 0,1 Enterobacter cloacae 681 5 10 Providencia Du 48 2 2 Serratia (gentamicin-rezisztens) 2 532 5 10 SZABADALMI IGÉNYPONTOK A vizsgált vegyület haláig dózisa tehát nagyobb 2000 mg/kg-nál. Az állatokon sem a hat0ariyag.injekci0 beadásakor, sem a megfigyelési időszak aiatt nem észleltünk 35 toxikus tüneteket. A 3-acetoximetü-7- (2-|2-amino4- tiazolül-2 -hidioxiimino-acetamido) .Cef-3-em-4-karbonsav szin-izomerének in vitro akt^^s vizsgálata folyadék-hígítással 40 Azonos mennyiségű steri] tápközeget szétosztunk kémcsövek sorozatában. Az egyes kémcsövekbe a vizsgálandó vegyület egyre növekvő mennyiségét adjuk, azután minden t^pojdatot beoltunk egy baktériumtörzzsel. 45 24 órás, illetve 48 órás 37 c°-os inkubáiás után a növekedés gátlását átvilágít útján vizsgáljuk, és ennek alapján határozzuk meg a minimális gátlás! koncentrációt (MGK mg/m^y Eredményeinket a 11. táblázatban közöljük. 50 11.táblázat 3-acetoximetil-742-|2-amino4.tiazolli|.2.hidroxi-imino-acetamido) -cef-3-en^.karbonsav, szin izomer Törzs Staphylococcus aureus ATCC Ç53g ( penicillin-érzékeny ) Staphylococcus aureus UC 1 l.?g (penicillin-rezisztens) Staphylococcus aureus exp. 54 ^ Streptococcus pyogenes A 561 Streptococcus faecalis 5 432 MGK pg/ml 24 óra 48 óra 55 0,5 0,5 60 1 1 1 1 0,02 0,02 85 5 5 1. Eljárás az (I’) általános képletű 7-(amino-tiazolil-acetamido) -3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-oximok előállítására — ahol Re jelentése hidrogénatom, savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítható csoport (előnyösen terc-butoxikarbonil-, tritil-, benzil-, dibenzil-, triklóretil-, benzil-oxikarbonil-, formil-, triklóretoxikarbonil- vagy 2-tetrahidropiranil-csoport) vagy klóracetil-csoport, R c jelentése hidrogénatom, savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítható csoport (előnyösen terc-butoxikarbonil-, tritil-, benzil-, dibenzil-, triklóretil-, benziloxikarbonil-, formil-, triklóretoxikarbonil- vagy 2-tetrahidropiranil-csoport), klóracetil-csoport vagy 1 —4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoport, A jelentése hidrogénatom vagy ekvivalensnyi mennyiségű alkálifém-, alkáliföldfém-, magnézium- vagy szerves aminbázis-ion, és a hullámos vonal szin- vagy anti-konfigárciót jelöl, azzal a feltétellel, hogy ha R’c savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítható csoportot jelent, Re csak savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítható csoport lehet, ha R’c klóracetil-csoportot jelent, Re csakWóracetíl-csoport lehet, míg ha R’c hidrogénatomot jelent, Re csak hidrogénatom lehet-, az2al jellemezve, hogy 3-acetoximetil-7-amino-cef-3- -em-4-karbonsavat valamely (He) általános képletű savval — ahol Rd savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítható csoportot (előnyösen a tárgyi korben megadott csoportokat) vagy klóracetil-csoportot jelentemig R’d jelentése savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítható csoport (előnyösen valamely a tárgyi körben megadott csoport), klóracetil/agy 1 —4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoport, azonban ha R’d klórace-28
