173110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(amino-tiazolil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-ém 4-karbonsav-oximok előállítására
41 173110 42 hűtjük jéggel, azután szűrjük és etilacetáttal mossuk. 27 g cím szerinti nátriumsót kapunk, amelynek Rf értéke éterrel futtatva 0,33. D lépés: 3-acetoximetil-7- (2-/2-tritilamino4-tiazolil/-2-tritil-hidroxiimino-acetamido) -cef-3-em4- -karbonsav-terc-butilészter, szin-izomer A 2-(2-tritilamino -4-tiazolil) -2-tritil-hidroxiimíno-ecetsavas nátriumsó C lépésben előállított szin-izomerének 17,2 grammját összekeverjük 170 ml kloroformmal és 170 ml n sósavval. A szerves fázist elválasztjuk és ötször mossuk vízzel. Megszáritjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 170 ml metilénkloridban oldjuk. Az oldathoz 2,8 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, azután kiszűrjük az I, 9 g dicildohexil-karbamidot. A szürlethez 3,66 g 3-acetoximetil-2-amino-cef-3- -em-4-karbonsav-terc-butilésztert adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, n sósavval, majd vízzel, azután 5 %-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül ismét vízzel mossuk. A szerves fázist megszáritjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk és egy szilikagéllal töltött oszlopra visszük. Az eluálást 5 % étert tartalmazó metilénkloriddal végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat (Rf = 0,78 éterben) egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz izopropilétert adunk. Az anyagot elpépesítjük, szűrjük, és izopropiléterrel átöblítjük. 5,8 g cim szerinti vegyületet kapunk, amelyet az F képleten szemléltetünk. Elemi összetétele: C5 7HS 107N5S2 Számított: C:69,7 %;H:5,2 %:N: 7.1 %;S: 6.5 %; Talált : C : 70,4 %; H : 5,6 % ; N : 6,5 %: S : 5,9 %. NMR spektruma (CDC13, 60 MHz): (a) 1.55 ppm (szingulett), (b) 2,6 ppm (szingulett), (c) 6.45 ppm (szingulett), (d) 7,31 ppm (szingulett) E lépés:3-acetoximetil-7-(2-/2-amino4-tiazolil/-2- -hidroxiimino-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav, szin-izomer A D lépésben kapott termék 1 grammját összekeverjük 3 ml trifluorecetsawal. 30 perces szobahőmérsékleten való keverés után 30 ml izopropilétert adunk hozzá, amikor kiválik a só. A kivált anyagot kiszűrjük és izopropiléterrel mossuk. 0.652 g terméket kapunk, amely a 3-acetoximetil-7-(2-/2- -amino 4-tiazolil/ -2-tritil-hidroxiimino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav trifluorecetsavas sója. Ezt a terméket 6 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk 50 %-os vizes hangyasavoldat 3 ml-ét. A reakcióelegyet 15 percig keverjük 50 C°-on, ezután eltávolítjuk belőle az oldószert. A maradékhoz étert adunk, szűrjük és éterrel átöblítjük. A kívánt termék formiátjának 0,445 grammját kapjuk. A sót 2 ml vízzel pépesítjük, amely 3 csepp piridint tartalmaz és pH-ja megközelítőleg 6. A szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel átöblítjük és megszárítjuk. A cím szerinti vegyület 0,136 mg-ját kapjuk. A szürletet szárazra bepároljuk, a maradékhoz etanolt adunk. A szilárd részt kiszűrjük és etanollal átöblítjük, amikoris 0,04 g másodterméket kapunk. A G képlettel szemléltetett termék NMR spektruma (DMSO, 60 MHz): (a) 2,01 ppm (szingulett, (b) 6,67 ppm (szingulett), (c) 7,8 ppm (szingulett), (d) II, 3 ppm (szingulett). 29. példa 3-Acetoximetil-7-(2-/2-amino4-tiazolil/-2-hidroxiimino-acetamido)-cef-3-3m4-karbonsav, szin-izomer A lépés: 2-(2-tritrlamino4-tiazolil)-2-hidroxiimino-ecetsav-etilészter, szin-izomer 43,2 g 2-(2-amino4-tiazolil) -2-hidroxiimino-ecetsav-etilészter szin-izomert, amelyet a 28. példa A lépésében állítottunk elő, összekeverünk 120 ml vízmentes dimetilformamiddal. Az oldatot —35 Ce-ra hűtjük le, és hozzáadunk előbb 32 ml trietilamint, azután 30 perc alatt részletekben 60 g tritilkloridot. A reakcióelegyet ezután felmelegedni hagyjuk, amikoris az oldatlan anyag teljes egészében feloldódik és az oldat 30 C°-ra melegszik fel. 1 óra múlva 40 ml 22 Bé°-os sósavat tartalmazó 1,2 liter jeges vízbe öntjük a reakcióelegyet. Az így kapott rendszert jeges vizes hűtőfürdőben keverjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, n sósavval átöblítjük és éterrel elpépesítjük. 69,3 g hidrokloridot kapunk. Ezt a terméket 5 térfogatrész metanolban oldjuk, amelyhez 120 % trietilamint adunk, azután a szabad bázist 5 térfogatrész víz lassú hozzáadásával csapjuk ki. Elemi összetétele: C26H2303N3S • 1/4 H20 Számított: C: 67,6 %; H: 5,1 %;N:9,1 %;S:6,9%; Talált: C: 67,5 %;H:5,1.%;N:8,8 %;S: 6,8 %. A H képletü termék NMR spektruma (CDC13,60 MHz): (a) 1,31 ppm (J=2 Hz, triplett), (b) 4,37 ppm (J=7 Hz, kvadruplett), (c) 6,37 ppm (szingulett). (d) 7.28 ppm (szingulett). B lépés: 2-(2-tritilamino4-tiazolil) -2-tetrahidropi-ranil-oximino-ecetsav-etilészter, szin-izomer Az A lépésben kapott termék 5,6 grammját hozzáadjuk 56 ml frissen desztillált dihidropiránhoz. A rendszert jeges vizes fürdőbe merítjük, azután hozzáadunk 2,4 g p-toluolszulfonsavat. A reakcióelegyet másfél órán át keverjük, miközben hőmérsékletét szobahőmérsékletig hagyjuk emelkedni. Ezután 100 ml benzol, 100 ml víz és 2 ml trietilamin keverékébe öntjük. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, megszáritjuk, szűrjük, a kiszűrt szárítószert benzollal átöblítjük, azután kidesztilláljuk az oldószert. A maradékot izopropiléterben oldjuk, megindítjuk a kristálykiválást, azután egy északán át hűtőszekrényben tartjuk, majd szűrjük és izopropiléterrel mossuk. 4,42 g terméket kapunk, amely 184C°-on olvad. Elemi összetétele: C3gH3907N3S2 p-toluolszulfonsavas só Számított: C: 63,9 %;H: 5,5 %;N: 5,9 %:S: 9,0 %; Talált: C: 63,7 %; H: 5,5 %:N: 5,8 %;S: 8,9 %. A J képletű termék NMR spektruma (CDC13,60 MHz): (a) 1,36 ppm (triplett), (b) 4.39 ppm (kvadruplett), (c) 6,60 ppm (szingulett), (d) 6,91 ppm (szingulett), (e) 7.28 ppm (szingulett). C lépés: 2-(2-tritilamino4-tiazolil)-2-tetrahidropiranil-oximino-ecetsav, szin-izomer A B lépésben előállított termék 4,56 grammját összekeverjük 45 ml dioxánnal és 8,4 ml 2 n nátriumhidroxid oldattal. A reakcióelegyet másfél órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, azután jeges vizes fürdőben lehűtjük, amikoris kiválik a só. A terméket kiszűrjük, vizes dioxánnal, majd éterrel átöblítjük. 4,66 g nátriumsót kapunk. A szabad savat úgy kapjuk meg, hogy az előbbi terméket 50 ml dioxánban oldjuk, az oldat pH-ját 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
