173110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(amino-tiazolil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-ém 4-karbonsav-oximok előállítására
173110 44 hangyasawal 5-re állítjuk be, és 90 ml vízzel kicsapjuk a savat. A termék 180 C°-on olvad. NMR spektruma (CDC13, 60 MHz): 6,69 ppm (a tiazol gyűrű protonja), 7,31 ppm (aromás). D lépés: 3-acetoximetil-7-(2-/2-tritilamino4-tiazolil-2-tetrahidropiranil-oximino-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter, szín-izomer 0,362 g C lépésben előállított terméket, 0,244 g 3-acetoximetil-7-a mino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert és 0,280 g diciklohexil-karbodiimidet hozzáadunk 4 ml vízmentes kloroformhoz. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, azután a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és kloroformmal átöblítjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 1 ml éterben oldjuk, és egy szilikagéllel töltött kromatografáló oszlopra visszük fel. Az eluálást éterrel végezzük. A 0,38 Rf értékű frakciókat egyesítjük, az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, a maradékot izopropiléterrel elpépesítjük, szűrjük és izopropiléterrel átöblítjük. 0,184 g cím szerinti vegyületet kapunk. Elemi összetétele: C43H4508N5S2 Számított: C: 62,7 %;H: 5.5 %;N: 8,5 %;S: 7.8 %: Talált: C: 62.8 %: H: 5,9 %;N: 8.1 7c:S: 7,5 7c. A K képletü termék NMR spektruma (CDCI3. 60 MHz): (a) 1.53 ppm, (b) 2.07 ppm. (c) 5.46 ppm (d) 6.76 ppm, (e) 7,28 ppm. E lépés: 3-acetoximetil-7-(2-/2-amino 4- tiazolil|-2- -hidroxiimino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav, szin izomer 638 mg D lépésben előállított terméket 1.8 ml trifluorecetsavban 15 percig keverünk szobahőmérsékleten. azután 18 ml izopropilétert adunk hozzá. 404 mg termék válik ki. amelyet kiszűrünk, és 2 ml 50 7-os vizes hangyasavval 15 percig keverünk 50 C°-cn. Az oldószert vákuumban 30 C°-on kidesztilláljuk. a maradékot 1 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz 1 csepp piridint adunk. A cím szerinti vegyület válik ki. amelyet kiszűrünk. Ez a termék azonos a 28. példa szerinti termékkel. 43 30. példa 3-Acetoximet il-74 2-, 2-tritilamino4-tiazolil/-2-tritil-hidroxiimino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav,szin-izomer A lépés: 242-tritilamino4-tiazolil) -2-tritil-hidroxiimino-ecetsav-etilészter. szin-izomer 1.08 g 2-í2-amino4-tiazolilj -2-hidroxiimino-ecetsav-etilészter szín izomert, amelyet a 28. példa A lépésében állítottunk elő. 8 ml kloroformban oldunk. Az oldathoz 1.5 ml trietilamint adunk, azután 25 percig *5 C°-on tartjuk, miközben hozzáadjuk 3 g tritilklorid 6 ml kloroformmal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. azután 18 ml vízzel, 8 ml n sósavval és háromszor 20 ml vízzel mossuk. Ezután megszárítjuk, szűrjük és szárazra bepároljuk. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk. 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 140 C°-on olvad. B lépés: 2-(2-tritilamino4-tiazolil) -2-tritil-hidroxiimino-ecetsavas nátriumsó, szin-izomer Az A lépésben kapott termék 0,7 grammját 3,5 ml meleg dioxánban oldjuk, majd 110 C°-on, keverés közben 1 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk az oldathoz. A reakcióelegyet a visszafolyatás hőmérsékletét megközelítő hőmérsékleten keverjük 1 óra és 50 percen át, azután lehűtjük. A kivált nátriumsót kiszűrjük. Az így kapott termék azonos a 28. példa C lépésében előállított termékkel. C lépés: 3-acetoximetil-7-(2-/2-tritilamino4-tiazolil/ -2-tritil-hidroxiimino-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav, szin izomer A B lépésben kapott termék 5,12 grammját 50 ml kloroformban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 50 ml n sósavat adunk, összekeverjük, a fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist háromszor 50 ml vízzel mossuk. Ezután megszárítjuk, szűrjük és szárazra bepároljuk. A 2-(2-tritilamino4-tiazolil) -2-tritil-hidroxiimino-ecetsav szin-izomerét kapjuk. Az előbbi terméket 50 ml díklórmetánban oldjuk. Az oldathoz 1,6 g diciklohexil-karbodiimidet adunk, és 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a diciklohexil-karbamid kiszűrése után —10 C°-ra hűtjük le az oldatot. Hozzáadunk 1,1 g 7-amino-cef-3- -em4-karbonsavat, 10 ml metilénkloridban oldva, valamint 1.2 ml trietilamint. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, azután 50 ml n sósavat adunk hozzá, összekeverjük, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist háromszor 50 ml vízzel mossuk, megszárítjuk, szűrjük és szárazra bepároljuk. A kapott maradékot etanolban elpépesítjük és szűrjük, amikoris 2,36 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket éterben oldott dietilaminnal a 3-acetoximetil-7-(2-12-tritilamino4-tiazolil/ -2-tritil-hidroxiimino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav szin-izomerének dietilamin-sójává alakítjuk. E sóból a savat metilénkloridban n sósavval szabadítjuk fel, az oldat megsavanyítása útján. Az oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk és szárazra bepároljuk. 0,75 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. 31. példa 3-A cetoximetil -7 -(2-/2-amino4-tiazolil/ -2-hidroxiimino-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav, szin izomer A 30. példa szerint előállított ditritil-vegyületet 5 ml 50 %-os vizes hangyasavban oldjuk. Az oldatot 15 percig keverjük 50 C°-on, azután kidesztilláljuk az oldószert, a maradékhoz pedig étert adunk, szűrjük és éterrel átöblítjük. A cím szerinti vegyület formiátját kapjuk. A formiátot elpépesítjük néhány csepp piridint tartalmazó (pH — 6) 3 ml vízzel. Ezután szűrjük, vízzel átöblítjük és megszárítjuk. Az így kapott termék azonos a 28. és 29. példa szerinti termékkel. 32. példa 3-Acetoximetil-7-(2-/2-amino4-tiazolil/~2-hidroxiimi-no-acetamido)-cef-3-em4-karbonsavas nátriumsó szinizomer A 28., 29. vagy 31. példában előállított vegyület 0,613 grammját 2 ml desztillált víz és 2 ml 1 molos metanolos nátriumacetát-oldat keverékében oldjuk. Az oldathoz 60 ml aktív szenet adunk, szűrjük, a szűrőn maradt részt 2 ml metanollal átöblítjük, és a szűrletet vákuumban 30 C°-on szárazra bepároljuk. A maradékhoz etanolt adunk, majd szűrés és szárítás után 0,342 g cím szerinti nátriumsót kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
