173110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(amino-tiazolil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-ém 4-karbonsav-oximok előállítására
5 173110 6 dint vagy trialkilaminokat (például trietil-amint) alkalmazhatunk. Az (la) vagy (Ic) általános képletű vegyületek savas hidrolízise során savként például hangyasavat, trifluorecetsavat vagy ecetsavat használhatunk fel vízmentes állapotban vagy vizes oldataik formájában. A hidrolízist különösen eló'nyösen hajthatjuk végre cink — ecetsav rendszerrel. A terc-butoxikarbonil- és tritil-csoport lehasításához savas hidrolizálószerként előnyösen vízmentes trifluorecetsavat vagy vizes hangyasavat vagy ecetsavat használunk fel. A triklóretil-csoportot célszerűen cink — ecetsav rendszerrel hasítjuk le, míg a benzil-, dibenzil- és benziloxikarbonil-csoportot katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el. Az Rd helyén klóracetil-csoportot és R’d helyén klóracetil-csoportot vagy 1—4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoportot tartalmazó (Ic) általános képletű vegyületeket előnyösen semleges vagy savas közegben reagáltatjuk tiokarbamiddal. Ezt a reakciót a J. Am. Chem. Soc. 90, 4508(1968) közlemény ismerteti. Az (Ic), (la) és (Ib) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon alakíthatjuk sóikká. A sóképzéshez például szervetlen bázisokat, így nátrium- vagy káliumhidroxidot vagy nátrium-hidrogénkarbonátot használhatunk fel, azonban szubsztituálatlan vagy szubsztituált alifás karbonsavak, így dietilecetsav, etil-hexánsav vagy — célszerűen — ecetsav sóit is alkalmazhatjuk. Az (I), illetve (I’) általános képletű vegyületek sói közül különösen előnyösek a nátriumsók. A sóképzéshez a már felsorolt reagenseken kívül szerves bázisokat, például trietilamint is felhasználhatunk. A sók előállítása során kiindulási anyagként a szabad savakat vagy azok szolvátjait használhatjuk fel. A szolvátok közül például a vízzel, hangyasavval és alkoholokkal képezett szolvátokat említhetjük meg. Az alkoholokkal, elsősorban etanollal képezett szolvátokat úgy is előállíthatjuk, hogy az adott vegyület egyéb oldószerrel, például hangyasavval képezett szolvátját vizes alkohollal kezeljük, majd a kapott oldatot betöményítjük. A sóképzést előnyösen oldószerben vagy oldószer-elegyben hajtjuk végre. Oldószerként például vizet, etilétert, metanolt, etanolt vagy acetont alkalmazhatunk. A sókat — az alkalmazott reakciókörülményektől függően — amorf vagy kristályos állapotban különíthetjük el. A kristályos sókat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a szabad savakat vagy azok szolvátjait (például hangyasavval vagy etanollal képezett szolvátjait) valamely korábban említett alifás karbonsav sójával, előnyösen nátrium-acetáttal reagáltatjuk. A nátriumsók előállítása során a reakciót megfelelő szerves oldószerben, például metanolban hajtjuk végre. Az oldószer kismennyiségű vizet is tartalmazhat. Az amorf termék formájában kapott sókat kristályos termékekké alakíthatjuk. Ebben az esetben úgy járunk el, hogy az amorf sót - például a nátriumsót, amely adott esetben szolvát (így 0,5, 1 vagy 1,5 mól vízzel képezett szolvát) formájában áll rendelkezésre — megfelelő szerves oldószerben, előnyösen valamely kis molekulasúlyú alkoholban, például metanolban oldjuk, majd az oldatból közvetlenül vagy egyéb oldószer, például etanol, izopropanol, n-butanol, aceton, éterek vagy más, metanollal elegyedő szerves oldószerek hozzáadásával kikristályosítjuk a sót. Ha a fenti eljárás során vizet tartalmazó kiindulási anyagokat vagy vizes oldószereket használunk fel, a kristályos sókat hidrátok formájában kaphatjuk. így például a kristályos 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino-4- -tiazolil/-2-metoxiimino-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót (szin-izomer) 0,5 1 vagy 1,5 mól vízzel képezett hidrát formájában különíthetjük el. Az (Ib) általános képletű vegyületeket — ahol R’j hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoportot jelent - és azok sóit a találmány szerint úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (Ic) általános képletű vegyület sóját — ahol Rd savas hidrolízissel lehasítható csoportot jelent és R’d jelentése savas hidrolízissel lehasítható csoportot vagy 1-4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás x szénhidrogén- csoport — savval vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoport — savval kezeljük, vagy valamely (Ic) általános képletű vegyület sóját — ahol Rd hidrogenolizissel lehasítható csoportot, R’d pedig hidrogenolizissel lehasítható csoportot vagy 1—4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoportot jelent — hidrogenolizisnek vetjük alá, vagy valamely (Ic) általános képletű vegyület sóját - ahol Rd klóracetil-csoportot, R’d pedig klóracetil-csoportot vagy 1—4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoportot jelent - tiokarbamiddal reagáltatjuk. Az első esetben az (Ib) általános képletű vegyületet szabad sav, míg az utóbbi két esetben só formájában kapjuk. Az (Ib) általános képletű vegyületeket - ahol R”j hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoportot jelent - vagy azok sóit továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy az (la) általános képletű vegyületek sóit — ahol Rt savas hidrolízissel lehasítható csoportot, R’) pedig savas hidrolízissel lehasítható csoportot vagy 1—4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoportot jelent — savval kezeljük, vagy az (la) általános képletű vegyületek sóit - ahol R! hidrogenolizissel lehasítható csoportot, R\ pedig hidrogenolizissel lehasítható csoportot vagy 1—4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoportot jelent — hidrogenolizisnek vetjük alá. Az első esetben az (Ib) általános képletű vegyületeket szabad savak formájában, míg a második esetben a termékeket sók alakjában kapjuk. Az Rd, illetve R! helyén savas hidrolízissel lehasítható csoportot, R’d, illetve R’, helyén pedig savas hidrolízissel lehasítható csoportot vagy 1—4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoportot tartalmazó (Ic) vagy (la) általános képletű vegyületek sóit a savas hidrolízis során előnyösen hangyasavval kezeljük, e célra azonban trifluorecetsavat vagy ecetsavat is felhasználhatunk. A savakat vízmentes állapotban vagy vizes oldataik formájában alkalmazhatjuk. Az Rd, illetve Rj helyén hidrogenolizissel iehasítható csoportot, R’d, illetve R’j helyén pedig hidrogenolizissel lehasítható csoportot vagy 1—4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoportot tartalmazó (Ic), illetve (la) általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
