173110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(amino-tiazolil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-ém 4-karbonsav-oximok előállítására
33 173110 34 NMR-spektrum sávjai (DMSO, 60 MHz): (a) 3,92 ppm (szingulett), (b) 4,38 ppm (szingulett), (c) ~5 ppm (szingulett), (d) 7.58 ppm (szingulett), (e) 12,6 ppm (szingulett). C. lépés: 3-Acetoximetil-7- (2-/2-klóracetamido-4- -tiazolil/-2-metoxiimino-acetamido) -cef-3-em -4- -karbonsav (szin-izomer) 15,3 g, a B. lépés szerint előállított termék és 80 ml metilénklorid 5 C°-os elegy éhez 8 ml trietilamint adunk. Az elegyet 0 C°-ra hűtjük, és nitrogénatmoszférában 3,8 ml tionilkloridot és 26 ml metilénkloridot adunk hozzá. Az elegyet 15 percig 0 C°-on tartjuk, majd 7 ml trietilamint adunk hozzá, ezután az elegy be 0C°-on, nitrogénatmoszférában 13,6 g 3-acetoximetil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav 100 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk 14 ml trietilaminnal együtt. Az elegyet 20 C°-ra hagyjuk melegedni, és 1 órán át keverjük. A kapott oldatot vákuumban körülbelül 30—35 C°-on szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml vízben oldjuk, az oldatot csontszénen szűrjük, és a szűrlethez 50 ml 2 n vizes sósavoldatot adunk. A kivált csapadékot vákuumban leszűrjük, és vízzel mossuk. A kapott nyers terméket 80 ml etanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót +5 C°-ra hűtjük, 7 ml trietilamint adunk hozzá, majd az elegybe keverés közben, egy részletben 15 ml 4 n vizes kénsavoldatot adunk. 15 perc elteltével a termék kikristályosodik. A terméket vákuumban leszűrjük, szuszpendálás nélkül etanollal, majd éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 18,6 g, a (C) képletnek megfelelő terméket kapunk; [a]^° = +26±1° (c = 1 %, dimetilformamidban). NMR-spektrum sávjai (DMSO, 60 MHz): (a) 2,03 ppm (szingulett), (b) 3,90 ppm (szingulett), (c) 4,38 ppm (szingulett), (d) 7,45 ppm (szingulett). D. lépés: 3-Acetoximetil-7- (2-/2-amino-4-tiazolil/-2-metoxiimino-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer) 5,32 g, a C. lépés szerint előállított termék, 10,6 ml víz és 912 mg tiokarbamid szuszpenziójához 20 C°-on 1 g kálium-hidrogénkarbonátot adunk. Feloldódás után az elegyet 6 órán át nitrogén-atmoszférában körülbelül 20 C°-on keverjük. Körülbelül 1,5 órás keverés után gumiszerű csapadék kiválása indul meg. Az elegyhez 30 ml vizet és 3 ml hangyasavat adunk, 5 C°-ra hűtjük, vákuumban szűrjük, és 10%-os vizes hangyasavoldattal mossuk. A szilárd anyagot körülbelül 5 C° -on 30 ml vizes trietilamin-oldatban oldjuk. Az oldathoz 5 C°-on 3 ml hangyasavat adunk. A kivált csapadékot vákuumban leszűrjük, vizes hangyasav-oldattal szuszpendálás közben mossuk, és a sötétbarna, gumiszerű anyagot eltávolítjuk. A vizes fázisokat egyesítjük és csontszénnel derítjük. A kapott átlátszó, sárga oldatot ammóniumszulfáttal telítjük. A kivált csapadékot vákuumban leszűrjük, vízben szuszpendáljuk, ismét szűrjük, vízzel mossuk, és elkülönítjük. Ezt a terméket ,,A” csapadéknak nevezzük. Az anyalúgot ammóniumszulfáttal telítjük. A kivált csapadékot vákuumban leszűrjük, és minimális mennyiségű vízzel háromszor mossuk. Ezt a terméket „B” csapadéknak nevezzük. Az „A” és „B”csapadékot egyesítjük, etanolban felvesszük, 1. órán át 20 C°-on keverjük, majd az elegyet 16 órán át 0 C°-on tartjuk. A kivált terméket vákuumban leszűrjük, etanollal és éténél mossuk, végül vákuumban szárítjuk. 3,47 g, a (D) képletnek megfelelő, a 4. és 6. példa szerint előállítottakkal azonos terméket kapunk. NMR-spektrum sávjai (DMSO, 60 MHz): (a) 2,03 ppm (szingulett), (b) 3,55 ppm (szingulett), (c) 5,19 ppm (dublett, J = 5 Hz), (d) 6,8 ppm (szingulett). 21. példa 3 - Acetoximetil-7- (2-/2-tritilamino-4-tiazolil/-2-metoxiimino-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav-dietilammóniumsó (szin-izomer) A. lépés: 2-Acetil-2-metoxiimino-ecetsav-etilészter 4,69 ' kg technikai 2- acetil-2- hidróxiimino- ace-til- ecetsav- etilészter (= 4,21 kg tiszta tennék) és 21 liter tiszta, vízmentes aceton elegyéhez 20—25 C°-on 1 kg kálium-karbonátot adunk. A szuszpenziót 10 percig keverjük, majd 20—25 C°-on 3.72 kg dimetilszulfátot adunk hozzá. Az elegyet 3 órán át 20—25 C°-on keverjük, majd 126 liter ionmentes vízbe öntjük, és 4x5 liter, végül 2 liter metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 10 liter ionmentes vízzel mossuk, szárítjuk, vákuumban szűrjük, és a szűrőlepényt 2 liter metilénkloriddal mossuk. A szűrletet vákuumban desztiláljuk. 4,88 kg 2-acetil-2-metoxiimino-ecetsav-etilésztert (a 3. példa a lépésében előállítottal azonos termék) kapunk: Rf = 0,7 (szilikagél-vékonyrétegen 9:1 arányú metilénklorid :etilacetát eleggyel futtatva). B. lépés: 4-Bróm-2-metoxiimino-acetil-ecetsav-etilészter 3,53 kg, az A. lépés szerint előállított termék, 18,6 liter metilénklorid és 3,5 g p toluolszulfonsav elegy éhez 30 perc alatt, 22±1 C°-on 2,96 kg bróm 3.5 liter metilénkloriddal készített oldatát adjuk. 15 perccel a beadagolás után hidrogénbromid-gázfejlődést észlelünk. Az elegyet 45 percig 22 C°-on keverjük, majd másik lombikba öntjük át, és 2x14 liter hűtött ionmentes vízzel mossuk. A vizes fázisokat 2x3,5 liter metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos fázisokat szárítjuk, szűrjük, a szűrőlepényt metilénkloriddal mossuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. 4,73 kg 4-bróm-2-metoxiimino-acetil-ecetsav-etilésztert kapunk, ami azonos a 3. példa ß lépés szerint előállított termékkel. C. lépés: 2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsav-etilészter (szin-izomer) 3,55 liter etanol és 7,1 liter ionmentes víz elegyéhez 1,43 kg tiokarbamidot adunk. Az elegyet 10 percig 20 C°-on keverjük, majd 20—25 C°-on 4,730 kg, a B. lépés szerint előállított termék 3.55 liter etanollal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 3 órán át 20—25 C°-on keverjük, majd 15—20 C°-ra hűtjük, és körülbelül 1,6 liter 22 Bé°-os vizes ammóniával pH = 7 értékre semlegesítjük. Az elegyet további 15 percig 20—25 C°-on keverjük, majd vákuumban leszűrjük a terméket. A terméket 5x1,8 liter ionmentes vízzel mossuk. 2,947 kg, a 3. példa A. és y lépése szerint előállítottakkal azonos 2<2-amino-4-tiazolil) -2-metoxiimino-ecetsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk; op.: 162 C°. D. lépés: 2-(2-Tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsav-etilészter (szin-izomer) 17 liter metilénklorid és 2,275 liter trietilamin elegyéhez 3,41 kg, a C. lépés szerint előállított terméket adunk. Az elegyet 15 percig keverjük, majd keverés közben, nitrogén-atmoszférában, 20-25 C°-on 1 óra alatt 4,55 kg tritilkloridot adunk hozzá. Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
