173110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(amino-tiazolil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-ém 4-karbonsav-oximok előállítására
35 173110 36 elegyet 20 órán át nitrogén-atmoszférában 20—25 C°-on keverjük. Ezalatt kristályos formában kiválik a trietilamin-hidroklorid. A folyadékfázist másik lombikba öntjük át, és 10,2 liter hütött 0,5 n vizes sósavoldattal, majd 2x10,2 liter ionmentes vízzel mossuk. A mosófolyadékokat 1,7 liter metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos fázisokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük, a szűró'lepényt 1,7 liter metilénkloriddal mossuk, végül a szűrletet vákuumban 50 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten szárazra pároljuk. 9,425 kg nyers terméket kapunk. A kapott terméket 8.4 liter 20—25 C°-os metanolban oldjuk, és az oldathoz a kristályosodás beindítása érdekében keverés közben, 1 óra alatt 20-25 C°-on 2,8 liter ionmentes vizet adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd a szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, 2.xl,7 liter 75%-os vizes metanollal szuszpendálás közben mossuk, végül 40 C°-on szárítjuk. 7,165 kg, a 3. példa B. lépése szerint előállítottal azonos 2- (2-tritilamino-4-tiazolil) -2-metoxiimino-ecetsav-etilésztert (szín-izomer) kapunk. E. lépés: 2-(-Tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimrno-ecetsav-nátriumsó (szin-izomer) 4,175 kg, a D. lépés szerint előállított termék és 20,9 liter etanol elegyét keverés közben, nitrogén-atmoszférában forrásig melegítjük. A szilárd anyag körülbelül 55 C°-on teljesen feloldódik. Az elegyhez forralás közben, nitrogén-atmoszférában 5,235 liter körülbelül 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az elegyből hirtelen kristályok válnak ki. Az elegyet 1 órán át nitrogén-atmoszférában keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd 20—25 C°-ra hűtjük, és 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, 4x2,1 liter etanollal mossuk, és szárítjuk, 4,02 kg 2- 92-tritilamino-4-tiazolil) -2-metoxiimino-ecetsav-nátriumsót (szin-izomer) kapunk. F. lépés: 2-(2-Tritilamino4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsav (szin-izomer) 500 g, az E. lépés szerint kapott termék (=400 g száraz termék) és 2,5 liter metilénklorid elegyébe 20-25 C°-on, keverés közben, nitrogén-atmoszférában 2 perc alatt 2 liter körülbelül 1 n vizes sósavoldatot adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át 20-25 C°-on nitrogénatmoszférában keverjük. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, és 3x2 liter ionmentes vízzel mossuk. A mosófolyadékokat 1 liter metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat egyesítjük, szárítjuk, 25 g csontszénnel derítjük, vákuumban szűrjük, a szűrőlepényt metilénkloriddal öblítjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. 481 g nyers terméket kapunk. A nyers terméket 2,1 liter izopropiléterrel elkeverjük, vákuumban szűrjük, 2x420 ml izopropiléterrel mossuk, és vákuumban állandó súlyig szárítjuk. 424,6 g, a 3. példa C. lépése szerint előállítottal azonos 2- (2-tritilamino-4-tiazolil) -2-metoxiimino-ecetsavat (szin-izomer) kapunk. G. lépés: 3-Acetoximetil-7- (2-/2-tritilamino4-tiazol il / - 2 -me toxiimino-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-dietilammóniumsó (szin-izomer) 200 g 2- (2-tritilamino-4-tiazolil) -2-metoxiimino-ecetsav (az F. lépés szerint kapott termék) 1200 ml metilénkloriddal készített szuszpenzióját keverés közben, argon-atmoszférában forrásig melegítjük, majd az elegyből atmoszferikus nyomáson 600 ml metilénkloridot desztillálunk le. A maradékot 18—20 C°-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 54 g diciklohexil-karbodiimid és 54 ml metilénklorid elegyét adjuk hozzá. Az elegyet 1 órán át 18-20 C°-on, argon-atmoszférában keverjük, majd ezen a hőmérsékleten, 15 perc alatt 61,4 g 3-acetoximetil-7- -amino-cef-3-em-4-karbonsav 900 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk hozzá 63 ml trietilaminnal együtt. Az elegyet 1,5 órán át 20 C°-on keverjük, majd a 6,5 és 7 közötti pH-értékű elegyhez 50 ml ecetsavat adunk, és 15 percig 20 C°-on keverjük. A kiindulási 3-acetamido-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav maradékát vákuumban leszűrjük, é’s- 4x200 nil metilénkloriddal mossuk. A szerves Oldatot 3x40Q ml ionmentes vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, vákuumban szűrjük, a s'zűrőlepényt 2x200 ml metilénkloriddal mossuk, végül a szűrletet vákuumban, argon-atmoszférában szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 20-25 C°-on, keverés közben, argon-atmoszférában 700 ml dioxánban oldjuk. Az elegyről vákuumban, argon-atmoszférában, 30 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten 300 ml dioxán-metilénklorid elegyet desztillálunk le. A.maradékot 20±2 C°-ra hűtjük, és 500 ml-troétert adunk hozzá. Ezután az elegybe 52 iák dietilamint adagolunk. Körülbelül 10 perc elteltével a-=£- (2-tritilamino4-tiazolil) -2-metoxiimino-ecetsav dietilammóniumsója kristályos formában kiválik. Az elegyet 1 órán át argon-atmoszférában 20 C°-on tartjuk, majd a sót vákuumban leszűrjük, és 3x100 ml dioxán-tioéter eleggyel mossuk. 113,6 g dietilammóniumsót különítünk el. A szerves szűrlethez 30 perc alatt, keverés közben 3,25 liter izopropilétert adunk. Az elegyet 15 percig keverjük, majd a csapadékot vákuumban leszűrjük, 2x400 ml izopropiléterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 182 g, az 5. példa szerint előállítottal azonos 3-acetoximetil-7-(2-/2-tritilamino-4-tiazolil/-2-metoxiimino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav-dietilammóniumsót (szín-izomer) kapunk. 22. példa 3-Acetoximetil-7- (2-/2-amino-4-tiazolil/-2-metoxiimino-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer) 347 ml hangyasav és 87 ml ionmentes víz elegyéhez keverés közben, argon-atmoszférában, 28—30 C°-on 182 g, a 21. példa szerint előállított terméket adunk. A szilárd anyag teljes egészében feloldódik, majd a trifenil-karbinol kikristályosodik. Az elegyet 2,5 órán át 28—30 C°-on, argon-atmoszférában keverjük, majd keverés közben, 15 perc alatt 1740 ml ionmentes víz és 847 g ammóniumszulfát elegyéhez adjuk. A kapott elegyet 30 percig keverjük. A kivált anyagot vákuumban leszűrjük, 2x174 ml ionmentes vízzel mossuk, és vákuumban 25-30 C°-on szárítjuk. 147 g szilárd anyagot kapunk, amely a kívánt termék és trifenilkarbinol elegye. A nyers terméket 1 órán át 18-20 C°-on 735 ml tioéterben keverjük, majd leszűrjük, a szilárd anyagot 2x147 ml tioéterrel mossuk, és 25-30 C°-on szárítjuk. 89 g 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino-4-tiazolil/ -2-metoxiimino-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk. A terméket keverés közben, nitrogén-atmoszférában 445 ml etanolban szuszpendáljuk. A szuszpenziót keverés közben 45-50 C°-ra melegítjük, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet 1 órán át 18—20 C°-on keverjük. A szilárd anyagot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
