173110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(amino-tiazolil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-ém 4-karbonsav-oximok előállítására
21 173110 22 vákuumban leszűrjük, és vízzel, majd éterrel mossuk. 15,6 g 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolil/-2-metoxiimino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsavat kapunk, amely azonos a 4. példa szerint előállított termékkel. 3-Acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolil/-2-metoxiimino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav-nátriumsó 45,55 g, a 4. vagy 6. példa szerint előállított, tiszta jq 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolil/-2-metoxiimino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav és 100 ml desztillált víz elegyéhez részletekben 8 g nátrium-hidrogénkarbonátot és körülbelül 20 ml etanolt adunk. Ezután az elegyhez 80 ml etanolt és 4,5 g aktív szenet ^g adunk, 5 percig keverjük, szűrjük, a szürőlepényt etanollal öblítjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml etanolban felvesszük, és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk. Az oldathoz 2 liter acetont 20 adunk, az elegyet erélyesen keverjük, majd a kivált anyagot vákuumban leszűrjük, és acetonnal, végül éterrel mossuk. A terméket vákuumban szárítjuk. 43,7 g fehér színű, szilárd anyagot kapunk, amely levegőn állva vizét vesz fel. A hidratált termék 25 végsúlya 45,2 g. A kapott 3-acetoximetil-7-(2-/2-amino4-tiazolil/-2-metoxiimino-acetamido) -cef-3-em-4- -karbonsav-nátriumsó (szin-izomer) optikai forgatóképessége: [a]2D° = +55 ± 2° (c = 0,8 %, vizben). Elemzés: 30 számított: C: 40,24%; H: 3,38%; N : 14,67%;S 13,43%; Na: 4,8%: talált: C: 40,3%; H: 3,8%; N: 14,4%; S 13,3%; Na: 4,8%, NMR-spektrum sávjai (DjO, 60 MHz) : 2,01 05 (COCH3), 9,53 (dublett, J = 8 Hz, NHCO), 6,75 (tiazol-gyűrű protonjai) ppm. 8. példa 3-Acetoximetil-7- (2-/2-tritilamino4-tiazolil/-2-/2- -propenil/oximino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav A. lépés: 2- (2-Amino4-tiazolil) -2- (2-propenil)-oximino-ecetsav-etilészter a) 9,7 g 2-hidroxiimino4-klór-acetil-ecetsav-etilészter, 30 ml aceton és 9,15 ml 3-jód-propán elegyéhez jéghűtés közben 27,5 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. b) A fenti reakcióelegyhez 3,8 g tiokarbamidot adunk, és az elegyet 15 percig 60 C°-on, majd 45 percig szobahőmérsékleten tartjuk. Az acetont lepároljuk, a maradékhoz metilénkloridot, majd vizet, végül kálium-karbonátot adunk, és az elegyet keverjük. A folyadékfázist dekantálással elkülönítjük, gg és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, és szárazra pároljuk. A 9,75 g súlyú maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként étert használunk. A kapott 2,7 g súlyú terméket izopropiléterben felvesszük, a kristályos anyagot qq vákuumban leszűrjük, mossuk és szárítjuk. 783 mg 2- (2-amino4-tiazolil) -2- (2-propenü) -oximino-ecetsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk; op.: 100 C°. B. lépés: 2- (2-Tritilamino4-tiazolil) -2- (2-propenil) -oximino-ecetsav-etilészter gg 511 mg, az A. lépés szerint előállított termék, 0,92 ml dimetilformamid, 1,8 ml metilénklorid és 0,29 ml trietilamin elegyét —15 C°-ra hűtjük, és az elegyhez 615 mg tritilkloridot adunk. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 2 ml 1 n vizes sósavoldatot és 5 ml vizet adunk hozzá. A folyadékfázist dekantálással elválasztjuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 1,28 g nyers 2-(2-tritilamino4-tiazolil) -2- (2-propenil) -oximino-ecetsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk. C. lépés: 2- (2-Tritilamino4-tiazolil) -2- (2-propenil) -oximino-ecetsav 1,28 g, a B. lépés szerint előállított termék, 6,2 ml dioxán és 3 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldat elegyét 120 C°-ra melegítjük. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a kristályosán kivált nátriumsót vákuumban leszűrjük, éter és dioxán elegyével mossuk, és szárítjuk. A kapott 805 mg nátriumsóhoz 10 ml metilénkloridot és 3 ml 1 n vizes sósavoldatot adunk, az elegyet oldat képződéséig keverjük, a kapott oldatot szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, és vákuumban szűrjük. 715 mg 2- (2-tritilamino4-tiazolil) -2- (2-propenil) -oximino-ecetsavat kapunk (szin-izomer);op.: 170 C°. D. lépés: 3-Acetoximetil-7- (2-/2-tritilamino4-tiazolil/-2-/2-propenil/-oximino-acetamido) -cef-3-em- 4-karbonsav 470 mg, a C. lépés szerint előállított termék, 5 ml metilénklorid és 130 mg diciklohexil-karbodiimid elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot vákuumban leszűrjük, és a szűrlethez hűtés közben, közömbös gáz-atmoszférában 136 mg 3-acetoximetil-7-amino-cef-3-em4 -karbonsav 2,4 ml metilénkloriddal készített oldatát és 0,14 ml trietílamínt adunk. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 2 ml 1 n vizes sósavoldatot és vizet adunk hozzá. Az elegyet keverjük, majd a folyadékfázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 610 mg nyers 3-acetoximetil-7- (2-/2-tritilamino4-tiazolil/-2-/2-propenil/-oximino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk. 9. példa 3-Acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolil/-2-/2-propenil/-oximino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav 610 mg, a 8. példa szerint előállított termék és 3 ml 50 %-os vizes hangyasav-oldat elegyét 15 percig 60 C°-on tartjuk. Az elegyhez 4 ml vizet adunk, keverjük, majd a kivált trifenil-karbinolt vákuumban leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízzel eldörzsöljük, vákuumban leszűrjük és szárítjuk. 120 mg 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolil/-2-/2-propenil/-oximino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsavat kapunk; op.: -160 C°. . Ultraibolya spektrum sávjai: ^h,ax = nm (E^m = 375 > e= 1800°)> 252 11111 (“»A-. E\^m = 316) 295 nm (infl. E1% = 138, e = 6600); X 0>1 n sósavas etanol = Í<£fnm (E1% = 380, e = 18 300), 280 nm (infl., E1%cm = 317/ NMR-spektrum sávjai (DMSO, 90 MHz): 2,02 (OAc), 6,68 (tiazol-gyűrű protonjai) ppm. Ennek megfelelően a termék szin-izomer. 11
