173110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(amino-tiazolil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-ém 4-karbonsav-oximok előállítására
23 173110 24 10. példa 3-Acetoximetil-7- (2-/2-tritilamino4-tiazolil/-2- -etoxiimino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav A. lépés: 2- (2-Amino4-tiazolil) -2-etoxiimino-ecetsav-etilészter a) 19,4 g 'y-klór-a-oximino-acetoecetsav-etilészter, 60 ml aceton és 14,3 ml dietilszulfát elegyét 10 percig jégfürdőn hűtjük, az elegyhez 30 perc alatt 55 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, majd az elegyet 40 percig keverjük. b) A fenti reakcióelegyhez 7,6 g tiokarbamidot adunk, 20 percig 55 C°-on tartjuk, majd az acetont lepároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, az elegyhez 6,9 g kálium-karbonátot adunk, és az elegyet keverjük. A folyadékfázist dekantálással elkülönítjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott 17,4 g súlyú maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként étert hasznsunk. A kapott terméket izopropiléterrel eldörzsöljük, vákuumban leszűrjük, mossuk és szárítjuk. 2,8 g 2- (2-amino4-tiazolil) -2-etoxiimino-ecetsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk; op.: 129 C°. B. lépés: 2- (2-Tritilamino4-tiazolU) -2-etoxiimino-ecetsav-etilészter 3,16 g, az A. lépés szerint előállított termék, 6 ml vízmentes dimetilformamid, 12 ml metilénklorid és 1,89 ml trietilamin elegyét közömbös gáz-atmoszférában -15 C°-ra hűtjük, és az elegyhez lassú ütemben 3,98 g tritilkloridot adunk. A reakcióelegyet 0,5 órán át állni hagyjuk, miközben +10 C -ra hagyjuk melegedni. Ezután az elegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyhez 13 ml 1 n vizes sósavoldatot adunk, keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, 1 n vizes sósavoldattal és vízzel mossuk. Az elegyet metilénkloriddal extraháljuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. 7,89 g nyers 2- (2-tritilamino4- -tiazolil) -2-etoxiimino-ecetsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk. C. lépés: 2- (2-Tritilamino4-tiazolil) -2-etoxiimino-ecetsav 7,89 g, a B. lépés szerint előállított termék, 40 ml dioxán és 19,5 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldat elegyét 1 órán át 110 C°-on tartjuk. Az elegyet vákuumban szűrjük, a szűrőlepényt éter és dioxán elegyével, majd éterrel mossuk, és szárítjuk. A kapott 6,25 g nátriumsót 60 ml metilénkloriddal és 20 ml 1 n vizes sósavoldattal elegyítjük. Az elegyet keverjük, 20 ml metanolt adunk hozzá, majd dekantáljuk, vízzel mossuk, metilénklorid és metanol elegyével extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, végül bepároljuk. 5,85 g tiszta 2- (2-tritilamino4-tiazolil) - 2-etoxiimino-ecetsavat (szin-izomer) kapunk. D. lépés: 3-Acetoximetil-7- (2-/2-tritilamino4- -tiazolü/-2-etoxiimino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav 3,43 g, a C. lépés szerint előállított 2-(2-tritilamino4-tiazolil) -2-etoxiimino-ecetsav 34 ml metilénkloriddal készített szuszpenzióját lehűtjük, és 970 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az elegyhez metilénkloridot adunk, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált diciklohexilkarbamidot vákuumban leszűrjük. A szűrletet -20 C°-ra hűtjük, és 1,02 g 3-acetoximetil-7-amino-cef-3-em4-karbonsav 18 ml metilénkloriddal készített, előzetesen -20 C°-ra hűtött oldatát és 1,06 ml trietilamint adunk hozzá. A reakcióelegyet 1,5 óra alatt felmelegedni hagyjuk, majd 1,8 ml ecetsavat és 9 ml 1 n vizes sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet keverjük, dekantáljuk, vízzel mossuk, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. 4,56 g 3-acetoximetil-7- (2-/2-tritilamino4-tiazolü/-2- -etoxümino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk. 11. példa 3-Acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolil/-2-etoxiimino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav 4,56 g, a 10. példa szerint előállított termék és 23 ml 50 %-os vizes hangyasav elegyét 15 percig 55 C°-on tartjuk. Az elegyet 30 ml vízzel hígítjuk, és a kivált trifenil-karbinolt vákuumban leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, az elegyet keverjük, a szilárd anyagot leszűrjük, mossuk és szárítjuk. 116 mg szennyezett 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolil/-2-etoxiimino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsavat kapunk. A szűrlet betöményítésével további 674 mg kristályos terméket különítünk el, így összesen 790 mg terméket kapunk. A szennyezett terméket a következőképpen tisztítjuk: 1,063 g nyers terméket 5 ml vízben szuszpendálunk, a szuszpenziót 5 percig 70 C°-on tartjuk, majd lehűtjük és fél órán át keverjük. A terméket vákuumban leszűrjük, mossuk és szárítjuk. 815 mg tisztított terméket kapunk. A tisztított terméket 2 ml víz és 3 ml aceton elegyében felvesszük. Az elegyet kissé felmelegítjük, majd az oldhatatlan anyagot vákuumban leszűrjük. A termékhez 3 ml vizet adunk, az elegyet 60 C°-ra melegítjük, majd az acetont nitrogénárammal kiűzzük. A kivált szemcsés anyagot vákuumban leszűrjük, és vízzel, majd éterrel mossuk. 438 mg tiszta terméket kapunk. A termék szin-konfigurációjú. Elemzés aCi7H1907N5S2 képlet alapján: számított: C: 43,49%; H:4,08%; N: 14,92%; S: 13,66 betalált: C: 44,5 %; H: 4,4 %; N: 14,8 %■ S: 13,3 %. NMR-spektrum sávjai (DMSO, 60 MHz): 2,05 (OAc), 6,75 (tiazol-gyűrű protonjai) ppm. 12. példa 3-Acetoximetil-7- (2-/2-tritilamino4-tiazolil/-2-/l-metil-etoxiimino/-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav A. lépés: 2-Acetil-2- (1-metil-etoxiimino) -ecetsav--etilészter 39,8 g 2-acetil-2-hidroxiimino-ecetsav-etilészter és 200 ml tiszta aceton elegyéhez jeges hűtés közben 52 g kálium-karbonátot, majd fél óra alatt 25 ml 2-jód-propánt adunk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd 800 ml vizet és 500 ml metilénkloridot adunk hozzá. A rendszert keverjük, dekantáljuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumot szárítjuk, vákuumban szűrjük, és betöményítjük. 41,5 g 2-acetil-2- (1-metil-etoxiimino) -ecetsav-etilésztert kapunk. B. lépés: 4-Bróm-2- (1-metil-etoxiimino) -acetil-ecetsav-etilészter 41,5 g, az A. lépés szerint előállított terméket nyomnyi mennyiségű p-toluolszulfonsavat tartalmazó 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
