173110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(amino-tiazolil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-ém 4-karbonsav-oximok előállítására
3 173110 4 és R’ alifás szénhidrogén-csoportként például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, terc-butil-, vinil-, propenil-, butenil-, etinil- vagy propargil-csoportot jelenthet. Az A szubsztituens hidrogénatom, nátrium-ion, kálium-ion, litium-ion vagy egy ekvivalensnyí kalcium- vagy magnézi um-ion, továbbá valamely szerves aminbázisból, így trimetilaminból, metilaminból, propilaminból, N,N-dimetil-etanolaminból, írisz (hidroximetil) -aminometánból, argininből vagy lizinből levezethető kation lehet. Különösen előnyösnek bizonyultak azok az (I), illetve (I’) általános képletű vegyöletek, amelyekben a savas hidroíizissel vagy hidrogenolízissel lehasítható csoport tere—butoxikarbonil-, tritil-, dibenzil-, triklóretil- vagy benziloxikarbonil-csoportot jelent. Miként már közöltük, az (I) és (I’) általános képletű vegyületek szín- és anti-izomerek lehetnek. A találmány értelmében előnyösen a szin-konfigurációjú vegyületeket állítjuk elő. Kiemelkedően előnyösnek bizonyultak azok az (I), illetve (F) általános képletű vegyületek. amelyekben Re, illetve R hidrogénatomot vagy tritil-csoportot, R’c, illetve R’ hidrogénatomat, tritil-csoportot vagy 1—4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoportot. A pedig hidrogénatomot, nátrium-iont vagy dietilammónium-iont jelent. Az (I) és (F) általános képletű új vegyületek közül példaként a következőket soroljuk fel: 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolil/-2-metoxiimino-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav, 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolil/-2-metoxiimino-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav- nátriumsó. 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolil/-2- metoxiimino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav (szm-izomer), 3-acetoximetü-7- (2-/2-amino4-tiazolil/-2- metoxiimino-acetamido-cef-3-em4-karbonsav-nátríumsó (szin-izomer), 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolil-2-metoxiimino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav (a 4. példa szerint előállított termék), 3-acetoximetíl-7 (2-/2-amino4-tiazolil) -2-metoxiimino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav-nátriumsó (a 7. példa szerint előállított termék), kristályos 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolil/-2- -metoxiimino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav-nátriumsó (szin-izomer), 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolil/-2-etoxiimino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav (szin-izomer) és e vegyület alkálifémekkel, magnéziummal, alkáliföldfémekkel vagy szerves aminbázisokkal képezett sói, . 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazolil/-2-/2- pripenil/-oximino-acetamido) -cef-3-em4-karbonsav (szin-ízomer) és e vegyület alkálifémekkel, magnéziummal, alkáliföldfémekkel vagy szerves aminbázisokkal képezett sói, és 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino4-tiazoiil/-2-/l- metil-etoxi/—imino—acetamido)-cef—3—em—4-karbonsav (szin-izomer) és e vegyület alkálifémekkel, magnéziummal, alkáliföldfémekkél, vagy szerves aminbázisokkal képezett sói. Az (I) általános képletű vegyületek (Iz) általános képletű tautomer formában is képződlietnek - e képletben R, R’ és A jelentése a fenti. Hasonló tautoméria lép fel az (F) általános képletű vegyületek esetén is. Az „(I) és (F) általános képletű vegyületek” megjelölésen a leírásban és az igénypontsorozatban a megfelelő tautomereket és tautomer-elegyeket is értjük. Az (F) általános képletű vegyületeket a találmány szerint a következőképpen állítjuk elő: 3-acetoximetil-7-amino-cef-3-em4-karbonsavat valamely (11c) általános képletű savval - ahol Rd savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel eltávolítható csoportot vagy klóracetil-csoportot jelent, míg R’d savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítható csoportot, klóracetíl-csoportot vagy 1-4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ha R’d klóracetil-csoportot jelent, Rd csak klóracetil-csoport lehet - vagy e sav reakcióképes származékával reagáltatunk, és kívánt esetben az így kapott, az (F) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ic) általános képletű vegyületet — ahol Rd és R’d jelentése a fenti — savas közegben hidrolizáljuk, hidrogenolizáljuk vagy tiokarbamiddal kezeljük -, majd kívánt esetben az így kapott, az (F) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ib) általános képletű vegyületet - ahol R” hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoportot jelent - vagy az (Ic) általános képletű vagyületet önmagában ismert módon sóvá alakítjuk. Hasonlóképpen, az (1) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy 3-acetoximetil-7-amino-cef-3-em4-karbonsavat valamely (II) általános képletű savval — ahol R! savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítható csoportot, míg R’r savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítható csoportot vagy 1—4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoportot jelent — vagy e sav reakcióképes származékával reagáltatunk, és a kapott, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületeket — ahol Rt és R’j jelentése a fenti — kívánt esetben savas közegben hidrolizáljuk vagy hidrogenolizáljuk, majd kívánt esetben az így kapott, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ib) általános képletű vegyületeket — ahol R”t jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoport — vagy az (la) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon sóikká alakítjuk. Az (I), illetve (F) általános képletű vegyületek előállításának első lépésében reagensként előnyösen a (II), illetve (IIc) általános képletű savak reakcióképes származékait, például a megfelelő savkloridokat vagy savanhidrideket használjuk fel. A savanhidrideket magában a reakcióelegyben is kialakíthatjuk úgy, hogy a savat klórhangyasav-izobutilészterrel vagy diciklohexil-karbodiimiddel kezeljük. A savanhidridek, illetve savhalogenidek in situ történő kialakításához egyéb klórhangyasav-alkilésztereket, dialkil-karbodiimideket vagy egyéb dicikloalkil-karbodiimideket is felhasználhatunk. Reakcióképes savszármazékokként továbbá például a megfelelő azidokat, aktivált savamidokat vagy aktivált észtereket (így a hidroxi-szukcinimiddel, p-nitro-fenollal vagy 2,4—dinitro-fenollal alkotott származékokat) is alkalmazhatjuk. Ha reagensként a (II) va©' (IIc) általános képletű savak halogenidjeit vagy klórhangyasav-izobutüészterrel képezett anhidridjeit használjuk fel, a reakciót célszerűen bázikus reagens jelenlétében hajtjuk végre. Bázikus anyagként például alkálifém-karbonátokat vagy tercier szerves bázisokat, így N-metil-morfolint, piri-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
