173109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolobenzodiazepin-származékok előállítására
7 173109 8 lános képletű vegyületeket — minként említettük — kívánt esetben továbbreagáltathatjuk más Ic vagy Id általános képletű vegyületek előállítására. Közelebbről, ezeket az utólagos átalakításokat abban az esetben hajtjuk végre, ha az Ic vagy Id általános képletű vegyületben R* és Rs együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, heterociklusos csoportot alkotnak, és ezzen a heterociklusos csoporton akarunk helyettesítőt vagy helyettesítőket kialakítani. így például ha olyan Ic vagy Id általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R1 és R2 jelentése a korábban megadott R4 Rs pedig azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy Ré-piperazin-l-ilcsoportot alkotnak, ahol R6 jelentése cikloalkilalkil-, alkenilvagy dialkilfoszfinilalkilcsoport, akkor először előállítunk egy R4 és R5 helyén piperazin-l-ilcsoportot hordozó Ic vagy Id általános képletű vegyületet és ezt azután egy Halogén-R6 általános képletű vegyülettel — ahol R® jelentése a megadott - reagáltatjuk. Az R4 és Rs helyén egy 4-dialkilfoszfinilalkil-piperazin-1-ilcsoportot hordozó Ic vagy Id általános képletű vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy először előállítunk egy R4 és Rs helyén piperazin-l-ilcsoportot hordozó Ic vagy Id általános képletű vegyületet és ezt azután egy megfelelő halogénalkil-dialkil-foszfinoxiddal reagáltatjuk. Ehhezareagáltatáshozhalogénalkil-dialkil-foszfinoxidként előnyösen klóralkil-dialkil-foszfinoxidokat használunk, a reagáltatást pedig előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben, így toluolban végezzük. A kiindulási anyagként használt V általános képletű indolobenzodiazepin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol R1 és R2 jelentése a legelőször megadott — valamely III általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1 —5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — reagáltatunk, majd egy kapott IV általános képletű vegyületet — ahol R, R1 és R2 jelentése a korábban megadott — egy dihidratálószerrel reagáltatunk, vagy pirolizisnek vetünk alá a megfelelő V általános képletű vegyület előállítására. Valamely II és III általános képletű vegyület reagáltatását előnyösen egy szerves oldószerben, különösen előnyösen alkoholban, például etanolban megemelt hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten végezzük. Ha IV általános képletű vegyületként egy szabad sav képződik (vagyis R hidrogénatomot jelent), akkor ezt dihidratálószerként célszerűen egy karbodiimid-származékkal, például diciklohexilkarbodiimiddel reagáltatjuk, a reagáltatást előnyösen egy klórozott alkánban, például metilén-klolidban végeznve. Ha IV általános képletű vegyületként egy észter képződik (vagyis R alkűcsoportot jelent), akkor ennek pirolizisét egy magasabb forrástontú oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben, így foluolban végezzük. Az la, Ib, Ic és Id általános képletű célvegyületek savaddiciós sóvá alakítását ismert módon végezzük, éspedig valamelyik vegyületet lényegében sztöchiometrikus arányban az előállítani kívánt savaddiciós sónak megfelelő ásványi vagy szerves savval reagáltatva. A sóképzést rendszerint valamilyen szerves oldószerben vagy oldószerek elegyében, így például egy vagy több alkanolban — például metonolban vagy etanolban - és/vagy egy vagy több alkil-halogenidben - például metilén-kloridban hajtjuk végre. Műiként említettük, a találmány szerinti eljárásssal 4 előállított I általános képletű indazolobenzodiazepinszármazékok, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik értékes gyógyászati hatásúak, így különösen szedatív, altató, anxiolitikus, trankviláns, görcsoldó és izomelernyesztő hatást mutatnak. így felhasználhatók többek között izgatottsági vagy érzékenységi állapotokat, agresszív állapot, álmatlanság, bizonyos pszichoszomatikus tünetek, bizonyos jellembeli és viselkedésbeli rendellenességek, valamint bizonyos típusú spazmusok vagy izomösszehúzódások kezelésére. Gyógyszerek hatóanyagaként való felhasználásuk előtt azonban az I általános képletű vegyületeket, valamint gyógyászatilág elfogadható savaddiciós sóikat előnyösen gyógyászati készítményekké alakítjuk megfelelő, gyógy ászatilag elfogadható hordozó- és/vagy segédanyagokat használva. A , ,gyógyászatilag elfogadható” kifejezés alatt olyan anyagokat értünk, amelyek a szervezetbe beadás módjától függetlenül a szervezetre taljesen ártalmatlanok. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik közül egyet vagy többet használhatunk fel egy gyógyászati készítményben az említett, gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy segédanyagokkal. Ezek a gyógyászati készítmények orálisan, transzkután vagy rektálisan adhatók be, a felsorolt beadási módoknak megfelelően előnyösen az alábbi hordozóanyagokkal: a) tablettákhoz, szublinguális tablettákhoz vagy pirulákhoz használható emészthető hordozóanyag; kapszula vagy ostya emészthető „tartálya”; porkészítmények emészthető poralakú szilárd hordozóanyaga; valamint szirupok, oldatok szuszpenziók vagy elixirek emészthető folyékony hordozóanyaga; b) oldathoz vagy szuszpenziókhoz alkalmazható, steril injektálható folyadék; és c) alacsony olvadáspontú alapanyag, amely képes a hatóanyagot úgy leadni, hogy az gyógyászati hatását kifejtve és ugyanakkor alkalmasan alakítva kúppá formálható. A fenti hordozóanyagok tehát lehetnek szilárdak (például ilyen hordozóanyag a talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, állati vagy növényi zsírok, magnézium-sztearát vagy a kakaóvaj) vagy vizes vagy nemvizses folyadékok ( az utóbbiakra példaként megemlíthetjük az állati vagy növényi eredetű olajokat, paraffin-származékokat és a glikolokat). A hordozóanyagok tartalmazhatnak továbbá kívánt esetben nedvesítő-, diszpergáló vagy emulgálószereket és konzerválószereket. Bár a fentiekben felsorolt hordozó- és/vagy segédanyagok, valamint beadási módok a leggyakoribbak, korástsem jelentik az összes alkalmazható lehetőségeket. Az I általános képletű vegyületeket, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóikat előnyösen tabletták, injektálható oldatok vagy szuszpenziók (amelyeket egyetlen vagy többszöri dózist tartalmazó ampullákba vagy üvegcsékbe tölthetünk) és kúpok formájában adjuk be. Bár az I általános képletű vegyületeket és/vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítményekben a hatóanyag mennyisége (dózisa) bizonyos mértékben függ a választott beadási módtól, általában az mondható,hogy felnőtt számára a napi célszerű dózis 1 mg és 50 mg között változik, mimellett az egységdózis rendszerint 0,5—20 mg hatóanyagot tartalmaz. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
