173109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolobenzodiazepin-származékok előállítására
9 173109 10 A IV általános képletű 2-karboximetilamino-7-R1- -5-(R2-fenil)-3H-l ,4-benzodiazepin-származékok, valamint az R helyén etilcsoporttól eltérő alkilcsoportot hordozó megfelelő IV általános képletű 2-alkoxikarbon i 1 m e t i 1 a m ino-7 -R1 -5 -(R2 -fenil)-3H -1,4-benzodiazepin-származékok új vegyületek. A találmány szerinti eljárással kapcsolatban ösaefoglalóan utalunk az A reakcióvázlatra, amelyben az összes ismertetett reakciót ábrázoltuk. A találmányt közelebbről az alábbi előállítási és formulázási példákkal, valamint farmakológiai kísérletekkel kívánjuk megvilágítani. 1. példa 8-Klór-l,2-dih idro-2-(dimetilamino-metilén)-6-fenil-4H-imidazo[ 1,2-a] [l,4]benzodiazepin-lon (az la általános képlet alá eső vegyület) előállítása. A. lépés: 2-Karboximetilamino-7-klór-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin (a IV általános képlet alá eső vegyület). 100 ml etanol és 30 ml víz elegyében 3,5 g 7-klór - l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-tiont (a II általános képlet alá eső vegyület) 5,5 g glicint (a III általános képletű alá eső vegyület) és 5,5 g nártium-karbonátot szuszpendálunk, majd a szuszpenziót keverés közben visszafolytó hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Ezután a szuszpenziót vízbe öntjük, amikoris tiszta oldatot kapunk, amelynek pH-értékét először 2n sósavoldattal 4-re beállítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumból kiváló kis mennyiségű csapadékot kiszűrjük, majd az extraktumot megnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így gyantás anyagot kapunk, amely metanollal eldörzsölve kristályosodik. Ezt a csapadékot és az alőbb kiszűrt csapadékot nagy mennyiségű etanolból kristályosítjuk, amkoris 3,1 g (77 %) mennyiségben a215—220°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. B. lépés: 8-Klór-l ,2-dihidro-6-fenil-4H-imidazo[l,2-a] [l,4]benzodiazepin-l-on (az V általános képlet alá eső vegyület). Az A. lépésben kapott vegyületből 2,5 g-ot 120 ml száraz metilén-kloridban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz keverés közben 2,1 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. A szuszpenziót ezután szobahőmérsékleten további 3 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk, amikoris színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő lépésben. C. lépés: 8-Klór-l ,2-dihidro-2<dimetilamino-metilén-6-fenil-4H-imidazo[ 1,2-a] [1,4]benzodiazepin-l-on. A B. lépésben kapott vegyületet vízmentes benzolban feloldjuk, majd a kapott oldathoz 1,5 g dimetilformamid-dietelacetát) (a VI általános képlet alá eső vegyület) és 1 ml trietil-amint adunk. Az ^y kapott oldatot ezután szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd bepároljuk, amikoris barnássárga maradékot kapunk. Ezt a maradékot azután etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítjuk, amikoris 2,7 g (97 %) mennyiségben a cím szerinti vegyület 264—265 °C olvadáspontú halványsárga tűkristályait kapjuk. Elemzési eredmények a C20H17CIN4O képlet (molekulasúly=364,9) alapján: számított: C % = 65,85, H% = 4,66, H%= 15,37, Cl % = 9,74; talált: C % = 65,87, H % = 4,67, N%= 15,37, Cl % = 9,79. Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztillában felvéve): C=0 csoportra jellemző sáv 1690 cm-'-nélés =C=N- csoportra jellemző sáv 1621 cm-1-nél. 2-6. példák Lényegében az 1. példában ismertetett módszer szerint eljárva az alább felsorolt IV, V és la általános képletű vegyületek állíthatók elő: Példa sorszáma 2. IV általános képlet alá eső: Vegyület 2 -k arboximetilamino-7 -nitro-5 -fenil-3H-1,4-benzodiazepin. Példa sorszáma V általános képlet alá eső: Vegyület 8-nitro-l ,2-dihidro-6-fenil-4H-imidazo[l ,2-a] [1,4]-benzodiazepin-1 -on Példa sorszáma 2. la általános képlet alá eső : Vegyület 8-nitro-l ,2-dihidro-2-(dimetilamino-me tilén)-6-fenil-4H-imidazo[l ,2-a] [1,4]benzodiazepin-l-on Példa sorszáma 3. IV általános képlet alá eső: Vegyület 2-karboximetiamino-7-klór-5-(2-klór-fenil)-3 H-1,4-benzodiazepin Példa sorszáma V általános képlet alá eső : Vegyület 8-klór-l ,2-dihidro-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[l ,2-a] [1,4]bezodiazepin-l -on Példa sorszáma la általános képlet alá eső : Vegyület 8-klór-l ,2-dihidro-2-(diametilamino-metilén)-6-(2- -klór-fenil)-4H-imidazo[ 1,2-a] [ 1,4]benzodiazepin-1-on. Példa sorszáma 4. IV általános képlet alá eső: Vegyület 2 -k arboximetil amino-7-nitro-5-(2-ki ór-fenil)-3H-l ,4-benzodiazepin. Példa sorszáma V általános képlet alá eső: Vegyület 8-nitro-l ,2-dihidro-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[ 1,2- -a] [1,4]benzodiazepin-l-on. Példa sorszáma la általános képlet alá eső : Vegyület 8-nitro-l,2-dihidro-2-(dimetilamino-metilén)-6-(2- klór-fenil)-4H-imidazo[ 1,2-a] [ 1,4]benzodiazepin - 1-on. Példa sorszáma 5.1V általános képlet alá eső : Vegyület 2 -k a r b o x i metilamino-7 -klór-5 -(2-fluor-fenil)-3H-1,4-benzodiazepin Példa sorszáma V általános képlet alá eső : Vegyület 8 - klór-1,2-dihidro -6 <2-fluor-fenil)-4H- imidazo [ 1,2-a] [ 1,4]benzodiazepin-l on Példa sorszáma la általános képlet alá eső : Vegyület 8-klór-l ,2-dihidro-2-(dimetilamino-metilén)-6-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
