173109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolobenzodiazepin-származékok előállítására

5

173109

6

8-klór -1,2-dihidro-2-(n-propilamino-metilén)-6-fenil-4H-imidazo[l ,2-a] [1,4]benzodiazepin-l-on;

8 -nitro-1,2-dihidro-2-(N-metil-piperazin-l -il-metilén )-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[l ,2-a] [ 1,4]benzodiazepin-1-on;

8-nitro-l ,2-dihidro-2-(N-metil-piperazin-l -il-metilén)-6-(2-klór-fenü)-4H-imidazo[l ,2-a] [ 1,4]benzodiazepin-1 -on-metánszulfonát ;

8 -nitro-1,2-dihidro-2-(N-metil-piperazin-l -il-metilén)-6-{2-fluor-fenil)-4H-imidazo[ 1,2-a][l ,4]benzodiazepin-1-on;

8-klór-l ,2-dihidro-2-(N-etil-piperazin-l -il-metilén)-6 - fenil-4H-imidazo[l ,2-a] [1,4]benzodiazepin-l-on; 8-klór-l,2-dihidro-2-(N-piperazin-l-il-metilén)-6-fenil-4H-imidazo[ 1,2-a] [ 1,4]benzodiazepin-l -on ;

8-klór-l ,2-dihidro-2-(N-etíl-piperazin-l -il-metilén) - 6 - -(2-klór-feni])-4H-imidazo[l ,2-a][ 1,4]benzodiazepin-l - -on;

8-klór-l ,2-dihidro-2-(N-etiI-píperazin-l -il-metilén)- 6- -(2-klór-fenil-4H-imidazo[l ,2-a][l ,4]benzodiazepin-1 - -on;

8-nitro-l,2-dihidro-2-(N-etil-piperazin-l-il-metilén)- 6- -(2-klór-feniI)-4H-imidazo [ 1,2-a] [ 1,4] benzodiazepin - -1-on;

8-nitro-1,2-dihidro-2-(N-etil-piperazin-l-1-il-metilén)-6-(2 fluor-fenil)4H-imidazo[ 1,2-a][l,4] benzodiazepin-1-on;

8-klór-1,2-dihidro-2-(etilanuno-nietilén)-6-fenil-4H-imidazo[l ,2-a] [1,4]benzodiazepin-l-on;

8-klór-l ,2-dihidro-2-(N-dimetilfoszfinilmetil-piperazin-1 -il-metilén )-6-feniMH-imidazo[ 1,2-a] [ 1,4]benzodiazepin-l-on;

8-klór-l ,2-dihidro-2-(N-dimetilfoszfinilmetil-piperazin-1 -il-metilén)-6-(klór-fenil)-4H-iinidazo[ 1,2-a] [ 1,4] - - benzodiazepin-1-on ;

1,2-dihidro-2 -(N-dimetilfoszfinilmetil-piperazin-1 - il - -metilén)-6-fenil-4H-imidazo[l,2-a] [l,4Jbenzodiaze - pin-on; és a

8-nitro-l,2-dihidro-2-(N-dinietilfoszfinilmetil-piperazin-1 -il-metilén)-6-(2-k]ór-fenil)-4H-imidazo[ 1,2-a] [ 1,4] benzodiazepin-1 -on.

A felsorolt különösen előnyös vegyületek közül különösen jelentős gyógyászati hatást mutat a 8-nitro-l ,2-dihidrp-2-(N-metil-piperazin-l -il-metilén)-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[ 1,2-a] [ 1,4 Jbenzodiazepin-1 -on-metánszulfonát.

A találmány, szerinti I általános képletű imidozolobenzodiazepin-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddidós sóik egyszerűen előállíthat ók a megfelelő, 2-helyzetben helyettesítetlen imidazolobenzodiazepin-származékokból kiindulva, amelyek viszont ugyancsak egyszerűen állíthatók elő.a megfelelő 2-alkoxikarbonil- vagy2-karboxi-metilamino-benzodiazepinekből. A gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók pedig valemely 1 általános kéletű imidazolobenzodiazepin-származék egy megfelelő savval végzett kezelése útján állithatók elő.

Közelebbről tehát a találmány értelmében az I általános képletű imidazolobenzodiazepin-származék — ahol R1, RJ, R3, R4 és Rs jelentése a legelőször megadott -, valamint savaddidós sóikat úgy állítjuk elő, hogy

a) R3 helyettesítőként hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyületek — ahol R*, R3, R és R jelentése a legelőször megadott —, vagyis az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó Ic általános kéletű vegyületek előállítására valamely V általános

képletű vegyületet — ahol R1 és R2 jelentése a legelőször megadott — valamely VI általános képletű dimetilformamido-acetállal — ahol Alk 1 —5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent — reagáltatunk, majd egy kapott, az 1 illetve Ic általános képletű vegyületek körébe 5 tartozó la általános képletű 8-R1 -1, 2-dihidro-2-(dimetilaminometil én)-6-(R2 -fenil)-4H-imidazo[ 1,2-al

[1,4] benzodiazepin-1 -on-származékot — ahol R1 ésR2 jelentése a legelőször megadott — kívánt esetben megfelelő savval végzett kezeléssel gyógyászatilag elfogadha- 10 tó savaddiciós sójává alakítunk vagy egy VIII általános képletű aminvegyülettel - ahol R4 és R5 jelentése a legelőször megadott, azzal a megkötéssel, hogy jelentésük egyidejűleg metilcsoporttól eltérő — transzaminálunk és egy így kapott Ic általános képletű vegyületet 15 kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítunk, vagy

b) R3 helyettesítőként metilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületek - ahol R1, R2, R4 és R5 jelentése a legelőször megadott —, vagyis az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó Id álta- 20 lános képletű vegyületek előállítására valamely V általános képletű vegyületet - ahol R* és R2 jelentése a legelőször megadott - a VII képletű N-N-dimetil-acetamiddal reagáltatunk, majd egy kapott, az I illetve Id általános képletű vegyületek körébe tartozó Ib általános 25 képletű vegyületet - ahol R1 és R2 jelentése a legelőször megadott — kívánt esetben megfelelő savval végzett kezeléssel gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójává alakítunk vagy egy VIII általános képletű aminvegyülettel — ahol R4 és R5 jelentése a legelőször mega- 30 dott, azzal a megkötéssel, hogy jelentésük egyidejűleg metilcsoporttól eltérő — transzaminálunk, és kívánt esetben egy így kapott Id általános képletű vegyületet savaddiciós sójává alakítunk,

és kívánt esetben egy kapott R4 és R5 helyén pipera- 35 zin-1-ilcsoportot hordozó Ic vagy Id általános képletű vegyületet egy R6-Hal általános képletű vegyülettel — ahol R6 jelentése a korábban megadott, azzal a megkötéssel, hogy dialkilfoszfinilalkilcsoporttól eltérő Hal pedig halogénatomot jelent - vagy, amennyiben R6 je- 40 lentése dialkilfoszfinilalkilcsoport, a megfelelő dialkil-halogénalkil- foszfinoxiddal reagáltatunk.

Valamely V és VI általános képletű vegyület reagáltatását célszerűen egy vízmentes szerves oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben, így benzolban 45 végezzük, egy bázis, előnyösen nitrogéntartalmú bázis (például egy amin,így például trietíl-amin) jelenlétében.

Valamely V általános képletű vegyület és a VII képletű N-N-dimetil-acetamid reagáltatását célszerűen egy vízmentes szerves oldószerben, például egy klórozott 50 alkánban, így metil-kloridban, szobahőmérsékleten alatti hőmérsékleten (előnyösen 10°C alatti hőmérsékleten) a kondenzációt gyorsító valamilyen promoter, például egy halogénvegyület, így foszforoxiklorid jelenlétében végezzük.

55 Egy VIII általános képletű aminvegyülettel végzett transzaminálást rendszerint szintén egy vízmentes szerves oldószerben, éspedig például egy aromás szénhidrogénben, így például toluolban magasabb hőmérséklete_ ken, előnyösen a reakcióelegy forrsápontjának megfe- 60 lelő hőmérsékleten hajtjuk végre. Szakember számára nyilvánvaló, hogy ha olyan I általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R4 és R5 egyaránt hidrogénatomot jelent, akkor a transzamináláshoz ma__ gát az ammóniát használjuk VIII általános képletű 65 aminvegyületként.

A fenti ismertetett módon előállított Ic vagy Id álta-3