173108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoindolinil-,pirrolopirazinil-,oxatiinopirrolil- és ditionopiirolil-oxi-karbonil-piperazin származékok előállítására
19 173108 20 percig melegítjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá. 30 perc után a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 25 ml metilénkloriddal mossuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 50 ml vízzel kétszer mossuk, megnézimszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékként kapott szilárd terméket 50 ml diklóretán és 100 ml etanol elegyéből átkristályosítva és szárítva 1,9 g 6-(7-klór-l,8-naftiridin -2-il)-7-oxo-5- (4-propionil -1-piperazinil-karboniloxi) -2,3,6,7-tetrahidro-5H-oxatiino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 240°. A 6- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-il) -7-oxo-5-(l-piperaz i n i 1 -karboniloxi) -2,3,6,7-tetrahidro-5H-oxatiino [1.4] [2,3-c] pirrolt 16,2 g 6-(7-klór-l ,8-naftiridin-2- -il) -7-OXO-5- fenoxi-karboniloxi) -2,3,6,7-tetrahidro-5H-oxatiino[l,4][2,3-c]pirrolból és 15,3 g vízmentes piperazinból 90 ml acetonitrilben, 8 óra hosszat 25°-on való reagáltatással állíthatjuk elő. Kromatográfiával való tisztítás után 14 g 6- (7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -7oxo-5- (1-piperazinil-karboniloxi) -2,3,6,7- -tetrahidro-5H-oxatiino [l,4][2,3,c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 285° (bomlik). 32. példa 3 g 6- (7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -7-oxo-5- (1-piperazinil-karboniloxi) -2,3,6,7 -tetrahidro-5H-oxatiino [1.4] [2,3-c]pirrol és 1,52 g diciklohexil-karbodiimid 70 ml vízmentes metilénkloriddal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 0,52 g propiolsav 10 ml vízmentes metilénkloriddal készült oldatát. A reakciókeveréket 25° -on 1 óra hosszat keverjük, majd a keletkezett oldatlan diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk, és 5 ml metilénkloriddal háromszor mossuk. A szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékhoz 100 ml forrásban levő etanolt adunk. A hűtés hatására kivált oldatlan terméket szűréssel elválasztjuk, és 20 ml etanollal mossuk, majd 200 ml metilénkloridban oldjuk. A kapott oldatot egymás után 50 ml 0,1 n metánszulfonsawal és 50 ml vízzel kétszer mossuk. Az oldatot szárítás után 45 g kovasavgélt tartalmazó 2,2 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk, és 1000 ml tiszta metilénkloriddal eluáljuk. Ezt az eluátumot kiöntjük. Ezután 350 ml 99,5 0,5 térfogatarányű metilénkorid-metanol-eleggyel eluálunk, és az így kapott eluátumot 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 300 ml 90:10 térfogatarányú metilénklorid-metanol-elegyben oldjuk, az oldatot szűrjük, és a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 0,8 g 6- ( 7 -klór-1,8-naftiridíl-2-il) -7 -oxo-5 -(4-propioloil-1 --piperazinil-karboniloxi) -2,3,6,7-tetrahidro-5H-oxatiino [l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 302° (bomlik). 33. példa A 32. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 3 g 6- (7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -7-oxo-5-(1-piperazinil-karboniloxi) -2,3,6,7-tetrahidro-5H-oxatiino-[l ,4] [2,3-c] pirrolt, 0,53 g akrilsavat és 1,52 g diciklohexil-karbodiimidet 80 ml vízmentes metilénkloridban használva, 1,1 g 5- (4-akriloil-l-piperazinil-karboniloxi -6- (7-klór-l ,8-naftiridil -2-il) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-oxatiion [l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 287° (bomlik). 34. példa A 32. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 3 g 6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -7-oxo-5- (1-piperazinil-karboniloxi) -2,3,6,7-tetrahidro-5H-oxatiino [1,4] [2,3-c]pirrolt, 0,34 g hangyasavat és 1,52 g diciklonhexil-karbodiimidnek 80 ml vízmentes metilénkloriddal készült oldatát használva, 2,3 g 6- (7klór-l,8-naftiridin -2-il)-5- (4-formil-l-piperazinil-karboniloxi) -7 -oxo-2,3,6,7 -tetrahidro-5H-oxatiino [ 1,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 305°. 35. példa 3,5 g 6- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-il) -7-oxo-5- (fenoxi-karboniloxi) - 2,3,6,7 -te trahidro-5 H-oxatiino [1.4] [2,3-c]pirrol és 7,47 g 1-etoxikarbonil-piperazin-hidroklorid 20 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához hozzáadunk 4,27 g trietilamint, és 25°-on 24 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket 100 ml vízbe öntjük, az oldatlan terméket szűréssel elválasztjuk, és 25 ml vízzel kétszer, majd 25 ml izopropüéterrel háromszor mossuk. A szárítás után kapott 3,6 g terméket 125 ml metilénkloridban oldjuk, és az oldatot 75 g kovasavgélt tartalmazó 2,7 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Előbb 1500 ml tiszta metilénkloriddal, majd 1000 ml 99,5:0,5 térfogatarányú metilénklorid-metanol-eleggyel eluálunk. Ezeket az eluátumokat kiöntjük. Ezután 500 ml 99,5:0,5 térfogatarányú metilénklorid-metanol-eleggyel és utána 1000 ml 99 ;1 térfogatarányú metilénklorid-metanol-eleggyel eluálunk. Ezeket az eluátumokat egyesítve és 20 Torr nyomáson bepárolva, 1,7 g 6- (7klór-l ,8-naftiridin -2-il) -5-(4-etoxikarbonil-l-pipe razinil-karboniloxi)-7 -oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-oxatiino [1,4][2,3-c] pirrolt kapunk. Olvadáspontja 275°. 36. példa 2,50g 6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -oxo-5-(1-piper a z in il-karboniloxi) -2,3,6,7-tetrahidro -5H-ditiino [1.4] [2,3-c]pirrol és 1,67 g diciklohexil-karbodiimid 50 ml vízmentes metilénkloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,71 g vajsavat, és a reakciókeveréket 20°-on 1 óra hosszat keverjük. A keletkezett diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk, 15 ml metilénkloriddal mossuk, a szüredéket bepároljuk, és a kapott 3,8 g maradékot 35 ml forró etanollal mossuk. 110 ml acetonitril és 11 ml etanol elegy éből átkristályosítva 1,95 g 5-(4-butiril-piperazinil-karboniloxi) -6- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-ditiino [l,4][2,3-c] pirrolt kapunk. Olvadáspontja 248°. A 6- (7-kór-l,8-naftiridin-2-il) -7-oxo-5-(l-piperazinil-karboniloxi)-2,3,6,7-tetrahidro-5H-ditiino [ 1,4][2,3-c]pirrol kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 14 ml trifluorecetsavat -5 és -10° közötti hőmérsékleten hűtünk, és 20 perc alatt hozzáadunk 3,40 g 5-[4- (tercbutoxikarbonil) -1-piperazinil-karboniloxi] -6-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro -5H-ditiino[l,4] [2,3-c]pirrolt. A hozzáadás befejeztével kapott oldatot további fél óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 140 ml jeges vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, összesen 50 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, és a tökéletes oldódásig 100 ml n nátriumkarbonát-oldattal és 150 ml metilénkloriddal eldörzsöljük. A szerves oldatot összesen 150 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, 0,2 g aktív szénnel kezeljük, majd bepároljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
