173108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoindolinil-,pirrolopirazinil-,oxatiinopirrolil- és ditionopiirolil-oxi-karbonil-piperazin származékok előállítására
21 173108 22 A maradékként kapott kristályokat 40 ml forró acetonitrillel mosva, 2,20 g 6-(7klór-l ,8-naftiridin-2-) -7-OXO-5- (1-piperazinil-karboniloxi) -2,3,6,7-tetrahidro -5H-ditiino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 300° (bomlik). Az 5[4- (terc-butoxikarbonil) -1-piperazU-karboniloxi]-6- (7-klór-l,8-naftiridin-2-) -7-oxo-2,36,7-tetrahidro-5H-ditiino [l,4][2,3-c] pirrolt a következő módon állítjuk elő : 40,5 g 6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -5-hidroxi-7- -oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-ditiino [1,4][2,3-c]pirrolt 3,15 g nátriumhidrid 400 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatával 2° -on reagáltatjuk, és hozzáadjuk 45,0 g 4-klórformil -l-(terc-butoxi-karbonil)-piperazin 200 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát. A reakciókeveréket 2 óra hosszat 2°-on hűtjük, majd 3000 ml jeges vízzel hígítjuk. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, összesen 600 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, és 60°-os levegőn szárítjuk. A kapott 71,0 g termék olvadáspontja 200°. Ezt a terméket 1500 ml metilénklorid ban oldjuk, és az oldatot 71,0 g ko vasa vg élt tartalmazó 5,8 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. A 4000 ml metilénkloriddal kapott eluátumot kiöntjük. Ezután 2000 ml metilénkloriddal, majd 2000 ml 99,5:0,5 térfogatarányű metilénklorid-metanol-eleggyel és végül 6000 ml 99:1 térfogatarányú metilénklorid-metanol-eleggyel eluálunk. Ezeket az eluátumokat egyesítve, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott 51,0 g maradékot 850 ml acetonitrilből átkristályosítva tisztítjuk, mire 38,0 g 5-[4- (terc-butoxikarbonil) -l-piperazinü-karboniloxi]-6- (7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro -5H-ditiino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 242°. A 6- (7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -5-hidroxi-7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro -5H-ditiino[l,4][2,3-c] pirrolt a következő módon állíthatjuk elő: A 2-amino -7-hidroxi-l,8-naftiridint (olvadáspontja 360° felett van) S. Carboni és munkatársai [Ann. Chim. (Róma), 51,883 (1964)] szerint állítjuk elő. 13,0 g 5,7-dioxo-6-(7-hidroxi-l,8-naftiridin-2-il-) -2,3,6,7-tetrahidro -5H-ditiino [l,4][2,3-c] pirrolt olvadáspontja 342°) úgy állítjuk elő, hogy 8,0 g 2-amino -7-hidroxid-l ,8-naftiridint 18,8 g 5,6-dihidro-1,4-ditiin-2,3-dikarbonsavanhidriddel 150 ml 26,5:73,5 sűlyarányú difenil és difenüoxid elegy ében, 0,4 ml ecetsavanhidrid jelenlétében 2 óra hosszat 230°-on reagáltatjuk. 9,7 g 6- (7-klór-l,8-naftiridin-2-ü) -5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-ditiino [l,4][2,3-c]pirrolt (olvadáspontja 250°) úgy állítunk elő, hogy 45 ml foszforoxikloridot 10,6 g 5,7-dioxo-6-(7-hidroxi-l,8- -naftiridin-2-ü) -2,3,6,7-tetrahidro-5H-ditiino [1,4] [2,3-c]pirrollal 1,9 ml vízmentes dimetilformamid jelenlétében 1 óra 45 percig 100°-on reagáltatunk. 1,4 g 6- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-U) -5-hidroxi-7- -oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-ditiino [ 1,4][2,3-c]pirrolt (olvadáspontja 135°) úgy állítunk elő, hogy 0,4 g káliumbórhidridet 1,7 g 6-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il) -5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro -5H-ditiino[l ,4][2,3-c] pirrollal 16 ml vízmentes metanolban 25-30°-on reagáltatunk. A 4-klórformü-l- (terc-butoxikarbonil)-piperazint ügy állíthatjuk elő, hogy 100 ml vízmentes toluolhoz egyidejűleg hozzáadjuk 40,8 g 1-(terc-butoxikarbonil) -piperazin 200 ml vízmentes toluollal készült oldatát és 11,2 g foszgén 150 ml vízmentes toluollal készült oldatát, és közben a hőmérsékletet -5° -on tartjuk. A reakciókeveréket ezután 1 óra hosszat 2° -on keverjük, a reakció folyamán keletkezett 1- (terc-butoxikarbonil) -pierazin-hidrokloridot szűréssel elválasztjuk, és összesen 200 ml vízmentes toluollal kétszer mossuk. A szüredéket 20 Torr nyomáson bepárolva, maradékként 24,8 g 4-klórformil-l-(terc-butoxikarbonü) -piperazint kapunk. Olvadáspontja 98°. A terméket izopropiléterből átkristályosítva, a tiszta vegyület olvadáspontja 99°. Az l-terc-butoxikarbonü)-piperazint úgy állíthatjuk elő, hogy 310,0 g vízmentes piperazin 306 ml 1,19 fajsúlyú sósavval és 1000 ml desztillált vízzel készült oldatának és 259,0 terc-butil-azidoformiát 2000 ml dioxánnal készült oldatának keverékét 8 óra hosszat 45°-on melegítjük. A reakciókeveréket szűréssel elválasztjuk, a szüredéket térfogatának negyedére 20 Torr nyomáson bepároljuk, és újabb szűréssel 173,0 g l,4-bisz(terc-butoxikarbonil)-piperazint különítünk el. Olvadáspontja 166°. A szüredéket 120 ml kloroformmal mossuk, majd 10 n nátriumkarbonát-oldattal meglugosítjuk. A kivált olajat 500 ml metilénkloriddal extraháljuk, a vizes fázist nátriumkloriddal telítjük, és összesen 600 ml dietüéterrel kétszer extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítve, vízmentes nátriumszulfáton szárítva, szűrőn elválasztva és a szüredéket 50 Torr nyomáson bepárolva, 46,2 g l-(terc-butoxikarbonil)-piperazint kapunk. Olvadáspontja 41°. 37. példa A 36. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagokként 2,50 g 6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -5 ^(1-piperazinil-karboniloxi) -23,6,7-tetrahidro -5H-ditiino [l,4][2,3-c] pirrolt, 1,67 g diciklohexil-karbodiimidet és 0,70 g metakrilsavat 50 ml vízmentes metilénkloridban használva, 1,87 g 6-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il) -5-(4-metakriloü -1-piperazinü-karboniloxi)-7-oxo2,3,6,7-tetrahidro -5H-ditiino [l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 240°. 38. példa A 31. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagokként 6,0 g 6- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-il) -7-oxo-5- (1-piperazinil-karboniloxi) -2,3,6,7-tetrahidro -5H-ditiino[l,4][2,3-c] pirrolt, 4,0 g diciklohexükarbodiimidet és 1,4 g akrilsavat 120 ml vízmentes metüénkloridban használva, 1,52 g 5-(4-akriloil-l-piperazinil-karbkonüoxi) -6-(7-klór-l ,8-naftiridin-2- -ü) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-ditiino [1,4][2,3- -cjpirrolt kapunk. Olvadáspontja 250°. 39. példa 0,20 g nátriumhidrid 10 ml vízmentes dimetilformamiddal készült szuszpenziójához 0°-on hozzáadunk 2,5 g 6-(7-klór-l ,8-naftiridm-2-il) -5-hidroxi-7- -oxo2,3,6,7-tetrahidro -5H—ditiino [1,4][2,3-c]pirrolt. A reakciókeveréket 1 óra hosszat 2°-on keverjük, majd hozzáadjuk 2,85 g l-acetil-4-klórformil-piperazin 20 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát, és 2°-on további 18 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket 100 ml desztillált vízzel hígítjuk, és a kivált csapadékot szűréssel elválasztva 10 ml desztillált vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk. A kapott 3,5 g terméket 50 ml kloroformban oldjuk, és 50,0 g kovasavgélt tartalmazó, 4,1 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Először 400 ml 98.2 térfogatarányú kloroform-meta5 10 15 l- 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
