173108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoindolinil-,pirrolopirazinil-,oxatiinopirrolil- és ditionopiirolil-oxi-karbonil-piperazin származékok előállítására
17 173108 18 szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk, a száraz maradékot 200 ml forró etanolban oldjuk, és az oldatból hűtés hatására kicsapódó kristályokat szűréssel elválasztjuk, majd egymás után 10 ml etanollal és 25 ml izopropiléterrel mossuk. 250 ml etanolból átkristályosítva 3,3 g 2- (7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -3-(4-metakriloil-l -piperazinil-karboniloxi) -1-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 165°, majd 200°. 24. példa 4,24 g 2- (7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -3-(l-piperazinil-karboniloxi) -1-izoindolinon és 0,81 gmagnéziumoxid 13 ml desztillált vízzel készült szuszpenziójához hozzáadjuk 3,13 ml terc-butoxikarbonilazid 30 ml dioxánnal készült oldatát. A teakciókeveréket ezután 40° körüli hőmérsékleten 23 óra hosszat melegítjük. A reakciókeverék lehűlése után hozzáadunk 100 ml vizet és 100 ml metilénkloridot. A vizes fázist elválasztva, 25 ml vízzel háromszor mossuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 25 ml vízzel kétszer mossuk, aktív szén jelenlétében nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos maradékhoz 25 ml izopropilétert adunk, az oldatlan szilárd terméket sz szűrőn elválasztjuk, és 20 ml izopropiléterrel mossuk. A szárítás után kapott 5,3 g terméket 25 ml metilénkloridban oldjuk, és az oldatot 2,8 cm átmérőjű oszlopban levő 105 g kovasavgélen kromatografáljuk. Először 450 ml metilénkloriddal, majd 200 ml 90:10 térfogatarányú metilénklorid-etilacetát-eleggyel eluálunk. Ezeket az eluátumokat kiöntjük. Ezután 700 ml 90:10 térfogatarányú metilénklorid-etilacetát-eleggyeleluálunk, és ezt az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 120 ml 17.83 térfogatarányú acetonitril-izopropiléter-elegyből átkristályosítva, 2,4 g 2- (7-klór-l ,8- -naftiridin-2-il) -3-[4-(terc-butoxikarbonil) -1-piperazinil-karboniloxi]-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 195°. 25 példa A 23. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 4.24 g 2- (7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -3-(l-piperazinil-karboniloxi)-1-izoindolinont, 3,1 g diciklohexil-karbodiimidet és 1,05 g propiolsavat 100 ml vízmentes metilénkloridban használva, 3,7 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin -2-il) -3-(4-propioloil-l-piperazinil-karboniloxi) -1-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 265°. 26. példa A 23. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 4.24 g 2- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-il) -3-(l-piperazinil-karboniloxi) -1-izoindolinont, 3,1 g diciklohexil-karbodiimidet és 1,5 g 3,3-dimetil-ala:ilsav 100 ml vízmentes metilénkloriddal készült oldatát használva, 3,5 g 2- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-) -3-[4-(3-metil-2-bután-oil) -1-piperazinil-karboniloxi] -1-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 205°. 27. példa A 14. példa szerint eljárva, kiindulási anyagként 2.25 g 6-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin -2-il) -3-(l-piperazinil-karboniloxi) -1-izoindolinont, 1,5 g N,N’-diciklohexil-karbodhmid 48 ml vízmentes metilénkloriddal készült oldatát és 0,52 g akrilsavat használunk. A reakció folyamán keletkezett szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, a szüredék szerves rétegét 30 ml 4 %-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 30 ml vízzel mossuk. A szerves réteget 5 g vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk. Szűrés után a kapott szüredéket bepárolva, 3 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 75 g kovasavgélen kromatografáljuk. 211x100 ml metilénkloriddal, majd 47x100 ml 5 % etilacetátot tartalmazó metilénkloriddal, és végül 61x100 ml 10 % eetilacetátot tartalmzó metilénkloriddal eluálunk. A 120-320 frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. Az így kapott 1,4 g terméket 400 ml forró acetonitrilből átkristályosítva, 0,41 g 3- (4-akriloil-l-piperozinil-karbonüoxi) -6-klór-2- (7-klór-l ,8-naftiridin -2-il) -1-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 272°. 28 példa A 14. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 2,25 g 6-klór-2- (7-klór-l ,8-naftiridin -2-il)-3-(l -piperazinil-karboniloxi) -1 -izoindolinont, 1,5 g NJN’-diciklohexil-karbodümid 48 ml vízmentes metilénkloriddal készült oldatát és 0,62 g metakrilsavat használunk. A reakcióban keletkezett csapadékot szűréssel eltávolítva, a metilénkloridos oldatot 4 %-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk. Szűrés után a szüredéket bepárolva, 3,2 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 75 g kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk. Az eluálásra 25x100 ml metilénkloridot, majd 10 % etilacetátot tartalmazó metilénkloridot (12x100 ml) használunk. A 32-37 frakciókat egyesítve és bepárolva, és a maradékot forró acetonitrilből átkristályosítva lg 6-klór-2-(7-klór-l ,8- -naftiridin-2-il) -3-(4-metakriloil -1-piperazinil-karboniloxi) -1-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 211°. 29. példa 4,3 g 2- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-il) -3-(l-piperazinil-karboniloxi) -1-izoindolinon 86 ml metilénkloriddal készült, szűrt és 2-3°-on hűtött oldatához hozzácsepegtetjük 1,08 g etiltioformiát 10 ml metilénkloriddal készült oldatát. A reakciókeveréket 20°-ra hagyjuk felmelegedni, majd ezen a hőmérsékleten 16 óra hosszat állni hagyjuk. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, szárítjuk, és 35 ml dimetilformamidból átkristályosítjuk, mire 1,8 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -3-(4-tioformil-l -piperazinil-karboniloxi)-1-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 295° (bomlik). 30. példa 3.8 g 2-(5-klór-2-piridil) -3-(fenoci-karboniloxi)-1-izoindolinon és 4,86 g 1-etoxikarbonil-piperazin-hidroklorid 50 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához hozzáadunk 3,03 g trietilamint, és a reakciókeveréket 20°-on 18 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 100 ml vizet. Az oldatlan terméket szűrőn elválasztva, 10 ml vízzel mosva és szárítva, 4 g terméket kapunk. 30 ml acetonitrilből átkristályosítva 2,8 g 2- (5-klór-2-piridil) -3-(4-etoxikarbonü -1 -piperazinil4carboniloxi)-l -izoindolinon t kapunk. Olvadáspontja 160°. 31. példa 3.8 g 6- (7-klór-l,8-naftiridin-2-ü) -7-oxo-5-(l-piperazinil -karboniloxi) -2,3,6,7 -te trahidro-5H-oxatiino [l,4][2,3-c]pirrol 85 ml metilénkloriddal és 8,5 ml piridinnel készült szuszpenziójához hozzáadunk 2,35 g propionilkloridot. A reakciókeveréket 40°-on 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
