173064. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
9 173064 10 4. 377,8 g 2-Metil-4-(3-nitro-fenil)-6-formíl-l,4- -dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter, 164 mg nátriumacetát és 80 mg hidroxilamin-hidroklorid 1,5 ml ecetsavval képezett elegyét szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldathoz 0,2 ml ecetsavanhidridet adunk, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1 órán át forraljuk. A reakcióelegyhez vizet adunk és dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat (410 mg) n-hexánból kristályosítjuk. 342,4 mg kristályos 2-metil-4-(2-klór-feni])-6-ciano-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilésztert kapunk, melyet a termék hiteles mintájával azonosítunk. 6. példa 2,03 g 2-Metil-4-(2-nitro-fenil)-6-formi!-l ,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter, 417 mg hidroxilamin-hidroklorid, 861,4 mg nátriumacetát és 15 ml ecetsav elegyét szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegyhez 1 ml ecetsavanhidridet adunk, szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük, majd további 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az ecetsavat vákoumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a vizes elegy pH-ját nátriumhidrogénkarbonáttal 7-8 értékre állítjuk be, majd dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 4:1 térfoga tarányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. A kapott olajos anyagot (1,7 g) dietiléter és n-hexán elegy ével való kezeléssel kristályosítjuk. 1,5 g kristályos anyagot kapunk, melyet dietiléter és n-hexán elegyéből átkristályosítunk. 1,23 g tiszta kristályos 2-metil-4-(2-nitro-fenil)-6-ciano-l, 4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilésztert kapunk, op.: 126—127,5 °C. 7 példa 1. 0,49 g Poralakú 2-metil-4-(2-trifluormetil-fenil)-6-hidroxiiminometil-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilésztePSs 1,-5 ml tionilklorid 1,5 ml vízmentes dietiléterrel képezett elegyét szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük. A kapott oldatot szárazra pároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljok. 0,39 g barna olaj marad vissza, melyet szilikagél-oszlopon történő kromatografálással és 5:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítunk. A kapott terméket n-hexános kezeléssel kristályosítjuk 50 mg sárga port kapunk, melyet dietiléter és n-hexán elegyéből átkristályosítunk. A kapott kristályos 2-metil-4-(2-trifIuormetil-feníl)-6-dano-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter 140—143 °C-on olvad. 2. 1,09 g kristályos 2-metil-4-(2-trifluormetil-fenil)-6-hidroxiiminometil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter és 1,319 g N.N’-diciklohexil-karbodi-imid 5 ml piridinnel képezett elegyét 6,5 órán visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A piridin eltávolítása után a maradékhoz híg sósavat adunk és 10 percen át keverjük. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk és az oldhatatlan terméket leszűrjük. A szűrletet vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat (1,0 g) szilikagél-oszlopon történő kromatografálással és 10:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 720 mg olajos terméket kapunk, melyet n-hexán kristályosításnak vetünk alá. A kiváló csapadékot szűrjük és n-hexánnal mossuk. 610 mg sárga port kapunk, melyet éter és n-hexán elegyéből átkristályosítunk. A kapott tiszta 2-metil-4-(2-trifl uormetil-fenil)-6-ciano-l ,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilésztert a termék hiteles mintájával azonosítjuk. Op.: 140-143 °C. 3. 205,7 mg 2-Metil-4-(2-trifluormetil-fenil)-6--formil-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter, 82 mg nátriumacetát és 40 mg hidroxilamin-hidroklorid 1,5 ml ecetsavval képezett elegyét szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. 0,1 ml ecetsav hozzáadása után az oldatot szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldathoz vizet adunk, majd dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal majd ismét vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat (201 mg) szilikagél-oszlopon történő kromatografálással és 5:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 172,4 mg tiszta, olajos terméket kapunk, melyet n-hexános kezeléssel kristályosítunk. 118 mg poralakú 2-metil-4-(tritluormetil-fenil)-6-ciano-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilésztert kapunk. 8. példa 3,70 g 2-Metil-4-(2-klór-5-nitro-fenil)-6-formil-l,4- -dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter, 695 mg hidroxilamin-hidroklorid, 1,436 g nátriumacetát és 36 ml ecetsav elegyét szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd 2 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az ecetsav eltávolítása után a reakcióelegyhez vizet és etilacetátot adunk, majd híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer és utána vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot dietiléterrel mossuk. A kapott poralakú terméket (2,5 g) szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 10:1 térfogatarányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. A vékonyrétegkromatográfiásan egyfoltos frakciót bepároljuk (450 mg nyers kristályos anyag), és a vékonyrétegkromatográfiásan többfoltos frakciókat is bepároljuk (1,0 g nyers kristályos anyag). A nyers kristályokat egyesítjük, és benzol-etilacetát elegyből átkristályositjuk. 657 mg tiszta kristályos 2-metil-4-(2-klór- 5 -n i t ro -f e n il)-6-ciano-1,4-dihidro-piridin-3,5 -dikarbonsav-dietilésztert kapunk, op.: 204,5—205,5 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
