173064. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
11 173064 12 1,6 mg 2-Metil-4-(2-furil)-6-formil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter, 383,6 mg hidroxilamin-hidroklorid és 787,6 mg nátriumacetát 14 ml ecetsavval képezett elegyét 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá, szobahőmérsékleten 1,5 órán át, majd visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben további 1 órán át keverjük. Az ecetsav eltávolítása után a maradékhoz vizet adunk, és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott barna olajat (1,8 g) szilikagél-oszlopon történő kromatografálássál és 15:1 térfogatarányú kloroform-etilacetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A vékonyrétegkromatográfiásan egyfoltos frakció koncentrátumából (920 mg) és a vékonyrétegkromatográfiásan többfoltos frakció koncentrátumából (450 mg) nyert kristályos anyagot (összsúly: 875 mg) dietiléter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 818 mg tiszta kristályos 2-metiM-(2-furil)-6-ciano-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbosav-dietilésztert kapunk, op.: 139-141 °C. 9. példa 10. példa 1. 0,91 g 2-Metil-4-(3-nitro-fenil)-5-etoxikarbonil-6- -hidroxiiminometil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-[2- -(N-benzil-N-metilamino)-etil]-észter és 0,987 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 5 ml piridinnel képezett elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A piridint vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékhoz vizet adunk. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az oldhatatlan terméket leszűrjük, a szűrletet vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó vörös olajat (1,6 g) szilikagél-oszlopon történő kromatografálással és 2:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Vöröses olaj alakjában 0,68 g 2-metil-4-(3-nitro-fenil)-5-etoxikarbonil-6- - ciano-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-[2-(N-benzil-N-metilamino)-etil]-észtert kapunk. 1. R. spektrum (nujol) v (cm-4): 3320, 3250 (váll), 2240, 1708, 1685, 1525, 1500, 1345, 1293, 1210, 1100, 1030, 780, 735, 700 N. M. R. spektrum (S : CDC13) ppm: 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 2,15 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,62 (2H, t, J=7 Hz), 3,48 (2H, s), 3,9 - 4,3 (4H, q /CH2CH3/, t /COOCH2CH2N), 5,26 (1H, s), 7,1 -8,2 (ÍOH, m). A kapott terméket dietiléterben oldjuk. Az oldathoz etanolos sósavat adunk, majd szárazra pároljuk. A maradékot n-hexánban porítjuk, a kiváló port szűrjük, majd vizes etanolból átkristályosítjuk. 460,8 mg tiszta sárga kristályos hidrokloridot kapunk, op.: 228-229 °C. 2. 253,8 mg 2-Metil-4-(3-nitro-fenil>5-etoxikarbon i 1 - 6-formil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-[2-N-benzil-N-metilamino)-etil]-észter, 82 mg nátriumacetát, 40 mg hidroxilamin-hidroklorid és 1 ml ecetsav elegyét 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0,1 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá, az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal, utána vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olaj alakjában kvantitatív kitermeléssel 250 mg 2-metil-4-(3-nitro-fenil)-5-etoxikarbonil-6-ciano-1,4-dihidro-piridin-3- -karbonsav-[2-(N-benzil-N-metilamino)-etil]-észtert kapunk, melyet a termék hiteles mintájával azonosítunk. 11. példa 1,66 g olajos 2-Metil-4-(3-nitro-fenil)-5-etoxikarbonil-6-formil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-[2-(N,N-dietilamino)-etil]-észter, 0,302 g hidroxilamin-hidroklorid és 0,593 g nátriumacetát 12 ml ecetsavval képezett elegye és 1,8 ml ecetsavanhidrid felhasználásával végezzük el a reakciót a 6. példában leírt módon. 700 mg kristályos anyagot kapunk, melyet etanolból átkristályosítunk. Tiszta, 150—152 °C-on olvadó kristályok alakjában 420 mg 2-metil-4-(3-nitro-fenil)- 5-etoxikarbonil-6-ciano-l ,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-[ 2-(N,N-dietilamino)-etil]-észtert kapunk. 12. példa 3,00 g 2-Metil-4-(3-nitro-fenil)-5-etoxikarbonil-6- - f o r mi 1 -1,4-dihidro-piridin-3-kar bonsav-(2-etoxi-etil)-észter, 0,5547 g hidroxilamin-hidroklorid, 1,1382 g nátriumacetát és 10 ml ecetsav elegyét 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez, 1,4 ml ecetsavanhidridet adunk, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az ecetsavat vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk. Az elegyet vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük és etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, és szárítjuk, Az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott viszkózus anyagot (3,19 g) szilikagéloszlopon kromatografáljuk és 5:1 térfogatarányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakcióból 1,74 g sárga olajat kapunk. Az olajos termék spontán kristályosodik (1,56 g). A kristályokat benzolból átkrístályosítjuk. Sárga por alakjában 1,5 g 2-metil-4-(3-nitro-ferúl)-5-etoxikarbonil-6- -ciano-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-(2-etoxi-etil)-észter l/3benzol-t kapunk. Op.: 89—91 °C. A kapott sárga port dietiléter és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Kristályos 2-metil-4-(3-nitro-fenil)-5-etoxikarbonü-6-ciano-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-(2-etoxi-etil)-észtert kapunk, op: 115-116 °C. 13. példa 1,9418 g 2-Metil-4-(3-nitro-fenil)-6-formil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter, 399,6 mg hidroxilamin-hidroklorid, 820 mg nátriumacetát és 7,5 ml ecetsav elegyét szobahőmérsékleten 30 percen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
