173064. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
7 173064 8 250,2 mg hidroxilamin-hidroklorid 5 ml etanollal képezett oldatához 190,8 mg nátriumkarbonát és 1,5 ml víz oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat n-hexánból kristályosítjuk. 1,09 g nyers kristályos 2 - me ti 1 - 4-(2-trifluormetil-fenil)-6-hidroxiiminometil-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilésztert kapunk. 3. példa 1,015 g 2-Metil-4-(3-nitro-fenil)-5-etoxikarbonil-6- -formil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-[2-(N-metil-N-benzolamino)-etil]-észter és 116,8 mg hidroxilamin-hidroklorid 3 ml etanollal képezett elegyéhez lassan 127,2 g nátriumkarbonát és 1 ml víz oldatát csepegtetjük, és a reakcióelegyet 50 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, majd az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és vákuumban bepároljuk. Sárga olaj alakjában 1,01 g 2-metil-4-(3-nitro-fenil)-5- -etoxikarbonil-6-hidroxiiminometil-l,4-dihidro-pirid i n - 3 -karbonsav-[ 2-(N-metil-N-benzilamino)-etil]-észtert kapunk. I. R. spektrum (film) v (cm-*): 3350, 1690, 1460, 1375, 1348, 1205, 1098,1044,738, 720, 700 N. M. R. spektrum (6 : CDC13) ppm: 1,22 (3H, t, J=7 Hz), 2,26 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,70 (2H, t, J=6 Hz), 3,58 (2H, s), 4,09 (2H, q, J=7 Hz), 4,18 (2H, t, J=6 Hz), 5,14 (iH,s), 7,1-8,1 (OH, m), 8,98 (1H, s). 4. példa Az 1—3. példában ismerteit eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 1. 2-metil-4-(2-nitro-fenil)-6-hidroxiiminometil-l,4- -dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter, 2. 2-metil-4-(2-klór-5-nitrofenil)-6-hidroxiimmometil-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter, 3. 2-metil-4-(2-furil)-6-hidroxiiminometil-l ,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter, 4. 2 - me til-4-(3-nitro-fenil)-5-etoxikarbonil-6-hidroxiiminometil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-(2--etoxi-etil)-észter, 5. 2 - me til-4-(3-nitro-fenil)-5-etoxikarbonil-6-hidroxiiminometil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-[2-(N, N-dietilamino)-etil]-észter, 6. 2-metil-4-(3-nitro-fenil>6-hidroxiiminometil-l,4- -dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter, A fenti vegyületeket a megfelelő 6-formil-vegyületekből az 1-3. példában leírtak szerint állítjuk elő, és a megfelelő 6-ciano-vegyületekké történő átalakítás útján azonosítjuk. 1. 0,6135 g 2-Metil-4-(2-klór-fenil)-6-hidroxiiminometil-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter és 804,6 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimid 3 ml piridinnel képezett elegyét 6 órán át visszfolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A képződő oldatot híg sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az oldhatatlan terméket leszűrjük és a szűrletet vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz dietilétert adunk és az elegyet szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó vörös olajat (703,7 mg ) szilikagélen történő kromatografálással és 10:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A terméket n-hexánból kristályosítjuk, majd a kapott kristályokat n-hexán és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk. 417,1 mg 2-metil-4-(2-klór-fenil)-6-ciano-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilésztert kapunk, op.: 136-137 °C. 2. 377,8 g 2-Metil-4-(2-klór-fenil)-6-formil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter, 125 mgnátriumformiát és 79,93 mg hidroxilamin-hidroklorid 1,5 ml hangyasavval képezett elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szűrjük, a szűrletet vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékhoz étert adunk. Az oldatot szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajat (210 mg) n-hexán és dietiléter elegyéből kristályosítjuk. 154,1 mg kristályos 2-metil-4-(2-klór-fenil)-6-ciano-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilésztert kapunk, melyet a termék hiteles mintájával azonosítunk. A fentiek során említett szűrési műveletnél kapott oldhatatlan sárga por (110 mg) az 1 -oxo-6-metil-8-(2-klór-fenil)-5,8-dihidro-lH-pirido[2,3-d]-[l,2]-oxazin-7-karbonsav-etilészter. I. R. spektrum (nujol) u (cm"1 ): 3340, 3250, 1730, 1693, 1686, (váll), 1670, 1504, 1374, 1235,1169,1094, 972, 834, 778, 755 N. M. R. spektrum (6: DMSO-d6) ppm: 0,98 (3H, t, J=7 Hz), 2,37 (3H, s), 3,90 (2H, q, J=7 Hz), 5,35 (1H, s), 7,1 - 7,5 (4H, m), 10,02 (1H, s), 10,35 (lH,s). 3. 377,8 mg 2-Metil-4-(2-klór-fenil)-6-forrnil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter, 125 mg nártiumformiát, 79,93 mg hidroxilamin-hidroklorid és 1,5 ml hangyasav elegyét 5 percen át szobahőmérsékleten keverjük, és 0,2 mg ecetsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1 órán át forraljuk. Víz hozzáadása után az oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 0,41 g barna olaj marad vissza, melyet dietiléter és n-hexán elegyéből kristályosítunk. Sárga por alakjában 207 mg 2-metil-4-(2-klór-fenü)-6-ciano-l ,4-dihidro-piridin-3,5 -dikarbonsav-dietilésztert kapunk, melyet a termék hiteles mintájával azonosítunk. 5. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
