173063. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
5 173063 6 vegyületet intravénásán fecskendezzük be. Az áramlás csúcsértékeit mérjük. A teszthez az (V), (VI) és (VII) képletű vegyületet alkalmazzuk. Az eredményeket a koronárián átfolyó vérmennyiség százalékos növekedésében fejezzük ki (%). Az értékek a kontrolihoz viszonyított százalékban értendők (a kontroll értéke 29,5 ± 5,5 ml/perc). Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza: Dózis jug/kg Teszt-vegyület 64 250 1000 (V) 169 118 elpusztult (VI) 214 168 175 (VII) 171 195 179 Az (V) képletű vegyület a „Nifedipine” néven forgalombahozott ismert értágító szer (Merck Ind. IX. köt. sz. 6352). Az eljárás további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. A spektrumokban használt rövidítések jelentése a következő: s = szingulett; d = duplett; t = triplett; q = kvartett; hept. =heptlett; m = multiple«. 1. példa 272,7 mg 2,6-Diformil-4-(2-klór-fenil)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter és 7 ml 99%-os etanol oldatához keverés közben 5 °C-on 52,7 mg nátriumbórhidridet adunk, majd a reakcióelegyet 5 °C-on 10 percen át keverjük. A kapott oldatot híg sósavval semlegesítjük és az etanolt szobahőmérsékleten vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz vizet adunk, a kiváló csapadékot szűrjük és szárítjuk. Halványsárga kristályok alakjában 261,0 mg nyers 2,6-di-(hidroxi-metil)-4-(2-ldór-fenil>l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilésztert kapunk. A nyersterméket etanol-dietiléter elegyből átkristályosítva 190—191 °C-on olvadó tiszta halványsárga tűkristályokat kapunk. 2. példa 1,5 g 2-Metil-4-(2-klór-fenil)-6-formil-l ,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter és 30 ml etanol oldatához 155 mg nátriumbórhidridet adunk keverés közben és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kapott elegyet híg sósavval megsavanyítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékhoz vizet adunk és az elegyet etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó vörös olajat (1,3525 g) dietiléterben oldjuk és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a szűrletet állni hagyjuk. A lassan kiváló kristályokat szűrjük és dietiléter-n-hexán elegyből átkristályosítjuk. 92,0 mg tiszta 2-metil-4-(2- -klór-fenil)-6-hidroximetil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilésztert kapunk. Op.: 143 °C. Az előzőek során izolált oldhatatlan anyagot etilacetátból átkristályosítjuk. Színtelen prizmák alakjában 241,5 mg 2-metil-4-(2-klór-fenil)-5-oxo-l,4,5,7,-tetrahidro-furo(3,4-b)piridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. Op.:211-212°C. 3. példa 450 mg 2-Metil-4-(2-klór-fenil)-6-acetil-l,4-dihidro-piridin-j ,5-dikarbons a-v-dimetilészter és 15 ml metanol oldatához jéghűtés és keverés közben részletekben 46,ö mg nátriumbórhidridet adunk. A reakcióelegyet további 35 percen át jéghűtés közben keverjük. Az oldatot 2 n sósavval jéghűtés közben semlegesítjük és az oldószert 30 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten vízfürdőn vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk és a pH-t kevés vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7-8 értékre állítjuk be. A képződő elegyet állni hagyjuk, a kiváló fehér port szűrjük és dietiléterrel mossuk. A szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük és az oldószert viszonylag alacsony hőmérsékleten ledesztilláljuk. Kristályok alakjában 100,5 mg nyers 2-metil-4-(2-klór-fenil)-6-(l-hidroxietil)-l,4- -dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetilésztert kapunk. Op.: 145-147°C. A fentiek szerint kapott oldhatatlan fehér port szűrjük és dietiléterrel mossuk. Fehér por alakjában 264,2 mg nyers 2-metil-4-(2-klór-fenil)-5-oxo-7-metil-1,4,5,7-tetrahidro-furo(3,4-b) piridin-3-karbonsav-metilésztert kapunk. Op.: 228-233 °C. 4. példa 2,0881 g 2-Metil-4-(2-nitro-fenil)-6-formil-l ,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter és 20 ml etanol oldatához részletekben keverés közben 0,1892 g nátriumbórhidridet adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük. Az oldatot híg sósavval megsavanyítjuk és szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldatot szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után narancsszínű olaj alakjában 1,8596 g nyers 2-metil4-(2-nitro-fenil)-6-hidroximetil-l ,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilésztert kapunk. A nyersterméket etanolban oldjuk, az oldatot szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 3 napon át állni hagyjuk. Az ily módon kapott kristályokat éterből átkristályosítjuk. Op.: 112-113 °C. Az oldat szűrésekor kapott oldhatatlan anyagot etanolból átkristályosítjuk. Halványsárga pelyhek alakjában 455,1 mg 2-metil-4-(2-nitro-fenil)-5-oxo-1,4,5,7-tetrahidro-furo(3,4-b)piridin-3-karbonsav•etilésztert kapunk. Op.: 220-222 °C. Etilacetátos átkristályosítás után 221-223 °C-on olvadó tiszta terméket kapunk. 5. példa 233 g 2-Metil-4-(3-nitro-fenil)-6-formil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter és 10 ml etanol szuszpenziójához 0-5 °C-on keverés közben 22,7 mg nátriumbórhidridet adunk és a reakcióelegyet további 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
