173039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fájdalomcsillapítókként és kábítószer-antagonistákként alkalmazható új 9-alkoxiv.-alliloxi-5-alkil vagy alkenil-6,7 benzomorfán-származékok előállítására
29 173039 30 2,5-dimetil-9j3-hidroxi-2’-metoxi-6,7-benzomorfán-hidrobromid (VIp) képletű vegyület 0,04 mól (IVa) képletű vegyület 200 ml éterrel készített szuszpenzióját 50 ml 2,5 mólos izopropilmagnéziumklorid tetrahidrofurános oldatával kezeljük. Az ele gyet nitrogéngáz-légkörben 17 óra hosszat keverjük, utána az elegyet hűtés közben lassan 200 ml víz és 25 ml tömény hidrobromid elegyével kezeljük. Az étert csökkentett nyomáson lepároljuk, a vizes elegyet metilénkloriddal extraháljuk. Ily módon vörösesbarna habot kapunk 17 g mennyiségben. Ezt a habot 200 ml 95%-os etanolban felvesszük és Parr-rázókészülékben, szénre felvitt palládiumhidroxid-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Így 10,3 g tiszta (VIp) képletű vegyületet kapunk 2-propanolból való kikristályosítás után. Megfelelő irodalom: H. Kugita és E. L. May, J. Org. Chem .,26, 1954(1961). 44. példa 45. példa 9j3-hidroxi-2’-metoxi-5-metil-6,7-benzomorfán (VIIp) képletű vegyület 0,031 mól (VIp) képletű szabad bázis és 90 ml ecetsavanhidrid elegyét 100 °C-on 1 óra hosszat melegítjük, majd az ecetsavanhidrid-felesleget csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot nátriumkarbonáttal kezeljük és utána metilénkloriddal extraháljuk, ily módon mennyiségi kitermeléssel 2,5-dimetil-2’-metoxi-9/5-acetoxi-6,7-benzomorfánt kapunk. Ezt az anyagot 100 ml benzolban felvesszük, majd 5 g káliumkarbonát és 10 ml klórhangyasav-etilészter elegyével kezeljük. A keletkező elegyet nitrogéngáz-légkörben 26 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Utána az elegyet vízzel kezeljük, a benzolos réteget elkülönítjük és híg sósavval, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, utána betöményítjük és mennyiségi kitermeléssel 5-metil-2’-metoxi-2-karbetoxi-9/?-acetoxi-6,7-benzomorfánt kapunk. Ezt az anyagot 250 ml 95%-os etanolban felvesszük és 30 g káliumhidroxiddal kezeljük, majd nitrogéngáz-légkörben visszafolyatási hőmérsékleten 90 óra hosszat melegítjük. Az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kezeljük és metilénkloriddal extraháljuk. Ily módon 7,2 g (VIIp) képletű vegyületet kapunk. lütermelés 100%-os. Toluolból való átkristályosítás után 6,8 g analitikai tisztaságú terméket kapunk (94%-os kitermelés), amelynek az olvadáspontja 132,0-133,5 °C. Elemzés: Cj4H! 9N02 képletre: Számított: C 72,07; H 8,21; N 6,00% Talált: C 72,08; H 8,03; N 6,08% 46. példa 2,5-dimetil-9-(spiro-/5-epoxi)-2’-metoxi-6,7-benzomorfán (XX) képletű vegyület 0.05 mól 2,5-dimetil-2’-metoxi-9-oxo-6,7-benzomorfán (Va) 125 ml száraz dimetilszulfoxiddal készített oldatát keverés közben nitrogéngáz-légkörben hozzáadjuk 0,1 mól 55%-os nátriumhidrid-diszperzióhoz, majd az elegyhez ugyancsak keverés közben hozzáadunk 0,1 mól trimetilszulfóniumjodidot. A reakcióelegyet 4 óra hosszat nitrogéngáz-légkörben keverjük, utána vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatokat szárítjuk és betöményítjük, ily módon olajat kapunk, amely GLC elemzés szerint 86% 0-izomert, (XX) képletű vegyület, tartalmaz, 6—7% a-izomert és kevés kiindulás) ketont tartalmaz. A (3-izomert alumíniumoxidon kromatográfiásan tisztítjuk és így 95%-osnál nagyobb tisztaságú ß-izomert, (XX) képletű vegyületet, kapunk. Kitermelés 64%. Op. 93-95 °C. Elemzés C! 6H2 tN02 képletre: Számított: C 74,10; H 8,16; N 5,40% Talált: C 73,80; H 8,30; N 5,36% 47. példa 9j3-hidroxi-2’-metoxi-2,5,9a-trímetil-6,7-benzomorfán-hidroklorid (VIr) képletű vegyület 0,028 mól (XX) képletű 2,5-dimetil-9-(spiro-/3- -epoxi)-2-metoxi-6,7-benzomorfán 75 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés közben hozzáadjuk 0,045 mól lítiumalumíniumhidrid 25 ml tetrahidrofuránnal (THF) készített szuszpenziójához. A kapott elegyet 19 óra hosszat 25 °C-on keverjük, utána visszafolyatás közben 2 óra hosszat melegítjük. A kapott elegyet óvatosan 5 ml telített, vizes nátriumszulfát-oldattal kezeljük. A szilárd részt szűréssel elkülönítjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot hidrokloriddá alakítjuk és etanol-etilacetát-víz-elegyből kikristályosítjuk. Ily módon tiszta (VIr) képletű hidrokloridhidrátot kapunk. Kitermelés 86%. Op. 139,0—143,0 °C. A szabad bázis GLC elemzése 96%-os tisztaságú izomert mutat. Infravörös színkép különböző koncentrációknál (CC14) csak OH-kapcsolódást jelez ß— OH-konfigurációban. Irodalmi utalás: E. L. May és H. Kugita, J. Org. Chem., 26, 188(1974). 48. példa 90-acetoxi-2-karbetoxi-5,9a-dimetil-2’-metoxi-6,7-benzomorfán előállítása (XXI) képletű vegyület 0,022 mól (VIr) képletű 9ß-hidroxi-2’-metoxi-2,5,9a-trimetil-6,7-benzomorfánt 50 ml ecetsavanhidriddel kezelünk és vízfürdőn 3 óra hosszat melegítünk. Az ecetsavanhidrid-felesleget csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot híg, vizes nátriumkarbonát-oldattal kezeljük és benzollal extraháljuk. A benzolos kivonatot szárítjuk és bepároljuk. Ily módon az acetoxi-vegyületet, a 90-acetoxi-2,5,9a-trimetil-2’-metoxi-6,7-benzomorfánt kapjuk. Ennek az anyagnak a benzolos oldatát 2,5 g káliumkarbonáttal és 6,5 '5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
