173018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
45 173018 46-3-cefem-4-karbonsavból kiindulva 0,37 g 7ß-(2- -tienilacetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometiJ-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1776, 1734, 1672 cm'1. NMR spektrum (ő,d6—DMSO): 3,56 és 3,78 (2H, ABq J= 18 Hz, 2-CH2), 3,73 (2H, s, -CH2CO-), 3,92 (3H, s, >N-CH3), 4,21 és 4,37 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3—CHj), 5,05 (1H, d, J = 5Hz, 6-H), 5,66 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 6,90 és 7,29 (3H, 2-tienil-csoport), 9,10 (1H, d, J = 8 Hz, —CONH-). 85. példa 12 ml vízben feloldunk 1,33 g 70-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5 -karboxivaleramido ]-3-mandeliloximetil-3-cefem-4-karbonsavat, valamint 0,25 g 5-merkapto-1-metil-1 H-tetrazolt és 0,51 g nátriumhidrogénkarbonátot. Az elegyet 60 C°-on 30 percen át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 30 ml 4%-os vizes foszforsavoldatot adunk hozzá. A reakciólegyet 60 ml etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos réteget kétszer 40 ml nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Ezután éter hozzáadására porszerű anyag válik ki, melyet szűréssel elkülönítünk, éterrel mosunk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítunk. Az eljárással 1,14 g 7/3-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5- -ka r b o x i va 1 eramido ]-3-( 1-met il-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. A kapott termék IR (KBr) és NMR (d6-DMSO) spektrum adatai jó egyezést mutatnak a 65. példa termékének megfelelő adataival. 86. példa 12 ml vízben feloldunk 1,27 g 7/3-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-mandeloiloximetil-3-cefem-4- •karbonsavat, valamint 0,25 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt és 0,51 g nátriumhidrogénkarbonátot. Az oldatot 60 C°-on 30 percig keverjük, majd a reakció teljessé válása után a kezelést a 85. példában ismertetett eljárással analóg módon folytatjuk. 1,12 g 70-[D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido]-3-(1 metil-1 H-tetrazol-5 -il)-tiometil-3-cefem-4- -karbonsavat kapunk. A kapott termék IR (KBr) és NMR (d6-DMSO) spektrum adatai jó egyezést mutatnak az 1 (3) példa szerint előállított termék megfelelő adataival. 87. példa 5 ml vízben feloldunk 0,50 g 7/í-(D-mandelamido)-3-mandeliloximetil-3-cefem-4-kar bonsavat, valamint 0,12 g 5-merkapto-l-metil-1 H-tetrazolt és 0)17 g nátriumhidrogénkarbonátot. Az oldatot 60C°on 30 percen át keverjük, majd levegőn lehűtjük és a reakcióelegyet Amberlite XAD-2 kromatográfiás oszlopra visszük, melynek eluálását v^zel, majd víz és metanol elegyével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, koncentráljuk és liofilizáljuk. Az eljárással 0,34g 7/3-(D-mandelamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5- -il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav nátriumsót állítunk elő. A kapott termék IR és NMR spektrum adatai jó egyezést mutatnak a 81. példa szerint előállított termék megfelelő adataival. 88. példa 5 ml vízben feloldunk 488 mg 7/3-(2-tienilaceta mido)-3-mandeloiloximetil-3-cefem-4-karbonsavat, valamint 84 mg nátriumhidrogénkarbonátot, 400 mg káliumjodidot és 212 mg piridint. Az oldat pH értékét beállítjuk, 6,5-re és az elegyet 60 C°-on 45 percen át állni hagyjuk. Lehűtés után a reakcióelegyet Amberlite XAD-2 kromatográfiás oszlopra visszük, melyet vízzel, majd víz és metanol elegy ével eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, koncentráljuk és liofilizáljuk. 250 mg 7/3-(2-tienilacetamido)-3-(l-piridilmetil)-3-cefem-4-karbonsav betaint kapunk. A fenti termék IR és NMR spektrum adatai jó egyezést mutatnak a 82. példa szerint elkészített termék megfelelő adataival. 89. példa 4 ml vízben feloldunk 0,49 g 70-(2-tienilacetamido)-3-mandeloiloximetil-3-cefem-4-karbonsavat, valamint 0,12 g 5-merkapto-l-metil-1 H-tetrazolt és 0,17 g nátriumhidrogénkarbonátot. Az oldatot 60 C°-on 30 percen át keverjük, majd a reakció teljessé válása után a 85. példában leírt eljárásnak megfelelően dolgozzuk fel. 0,40 g 7(3-(2-tienilacetamido)-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4- -karbonsavat kapunk, melynek IR és NMR spektrum adatai jó egyezést mutatnak a 84. példa szerint előállított termék megfelelő adataival. 90. példa A következő vegyületeket a 85. és 86. példában ismertetett eljárással analóg módon szintetizáljuk. 1. 7/3-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]-3-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-3- -cefem-4-karbonsav. Kitermelés: 84%. A vegyület IR és NMR spektrum adatai jó egyezésben vannak a 80. példa szerint előállított vegyület megfelelő adataival. 2. 7/3-(D-5 -ft álimido-5 -karboxivaleramido )-3-(2 - -metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-3-cefem4-karbonsav. Kitermelés: 86%. A vegyület IR és NMR spektrum adatai jó egyezésben vannak a 79. példa termékének megfelelő adataival. 3. 70-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-{2-(2- -hidroxietiltio)-l,3,4-tiadiazol-5-il]-tiometil-3-cefem•4-karbonsav. Kitermelés: 81%. A vegyület IR és NMR spektrum adatai jó egyezésben vannak a 83 (1) példa termékének megfelelő adataival. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
