173018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
47 173018 48 4. 7/3-{D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-(2- -karbamoilmetiltio-1,3,4-tiadiazol-5-il)4iometil-3- -cefem-4-karbonsav Kitermelés: 88%. A vegyidet IR és NMR spektrum adatai jó egyezésben vannak a 83 (2) példa termékének megfelelő adataival. 91. példa 30 ml vízben feloldunk 3,14 g 7(3-amino-3-(2- ■oxobutiriloxi) metil-3-cefem-4-karbonsavat, 1,84 g nátriumhidrogénkarbonátot és 1,4 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt. Az oldat pH értékét 5,5-re állítjuk be, majd az elegyet 60 C°-on egy órán át keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet 20 ml diklórmetánnal mossuk, a vizes réteg pH értékét 3,3-ra állítjuk be, majd keverés mellett 1 órán keresztül jéghűtésnek vetjük alá. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vízzel, metanollal és acetonnal mossuk a megadott sorrendben, majd szárítjuk, miután 2,7 g 7/3-amino-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1795 cm-1. NMR spektrum (ő ,D2 0 + NaHC03 ): 3,61 és 3,98 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 4,21 (s, -NCH3), 5,21 (d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,60 (d, J = 4,5Hz, 7-H). 92. példa 30 ml vízben feloldunk 3,14 g 7(3-amino-3-(3- -oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat, 0,84 g nátriumhidrogénkarbonátot és 2,60 g 5-merkapto-l-[2-(N,N-dimetílamino)-etil]-lH-tetrazolt és a kapott oldatot 60 percen át 55 C°-on keverjük. Lehűlés után 15 ml acetont adunk hozzá és felvisszük 10 g aktív alumíniumoxid oszlopra, melyet 30 ml 1 :1 arányú víz-aceton eleggyel mosunk. A mosófolyadékokat összegyűjtjük, egyesítjük az eluátumokkal, majd az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék oldathoz 6,0 ml savciklusban levő Amberlite IR-120 ioncserélő gyantát adunk az elegyet jéghűtés mellett 30 percen át keverjük. Az oldhatatlan részeket kiszűrjük és a szűrletet kondenzáljuk. A kondenzátumot körülbelül 30-szoros térfogatú etanolba csepegtetjük és a kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, etanollal mossuk, majd szárítjuk. 3,28g 7/3-amino-3-/l-[2- -(N ,N-dimetilamino)-etil]-l H-tetrazol-5-il/-tiometil-3- -cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 3450, 1780, 1620, 1540 cm-1. NMR spektrum (ö,D20): 3,07 (6H, s), 3,70 (2H, ABq, J = 17 Hz), 3,85 (2H, t, J = 6Hz), 4,25 (2H, ABq, J = 12 Hz), 4,8-5,2 (4H, m). 93. példa 30 ml vízben feloldunk 3,14 g 7ß-amino-3-(3- oxob ut iriloxi)-metil-cef-3-em-4-karbonsa vat, valamint 1,84 g nátriumhidrogénkarbonátot és 1,6 g 2-merkapto-5-metil-l ,3,4-tiadiazolt és a kapott oldat pH értékét beállítjuk 6,4-re, majd 60 C°-on 1 órán át keverjük. Lehűtés után az oldatot diklórmetánnal mossuk és a vizes réteg pH értékét jéggel végzett hűtés mellett 3,5-re állítjuk be, majd 1 órán át keverjük. A kivált anyagokat szűréssel összegyűjtjük, majd vízzel, metanollal és acetonnal mossuk a megadott sorrendben, végül szárítjuk. 2,9 g 7/3-amino-3-(2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1795 cm-1. NMR spektrum (ő,D20 + NaHC03): 2,87 (3H, s, tiadiazol-CH3), 3,53 és 3,95 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2- CH2), 4,10 és 4,46 (2H, ABq, J=13Hz, 3- CH2), 5,17 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,58 (1H, d, J = 4,5 Hz, 7-H). 94. példa 120 mg 5-merkapto-lH-l,2,3-triazolt és 40 mg nátriumhidioxidot tartalmazó 1 ml vízben jéghűtés mellett feloldunk 282 mg 7/3-amino-3-(oxobutiriloxi)-metil-cef-3-em-4-karbonsavat és a kapott oldathoz annyi 1 n sósavat adunk, hogy pH értéke 5,5-re álljon be, majd az oldatot 1 órán keresztül 55 C°-on keverjük. Ezután 5 ml metanolt adunk a reakcióelegyhez és szobahőmérsékletre hűtjük. A lehűtött elegy pH értékét keverés közben adagolt 1 n sósavoldattal 3,9-re állítjuk be, majd a kapott elegyet jéghűtés mellett további 1 óráig keverjük. A kivált szilárd anyagokat szűréssel elkülönítjük majd vízzel és metanollal mossuk. A kapott terméket szobalevegőn majd foszforpentoxid felett szárítjuk és így 190 mg 7j3-amino-3-(lH-l,2,3-triazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1800, 1525 cm-1. 95. példa 84 mg nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó 1 ml vízben feloldunk 314 mg 7/3-amino-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-cef-3-em-4-karbonsavat és a kapott oldathoz hozzáadunk 185 mg izonikotinsavamidot, valamint 1,0 g káliumjodidot. A reakcióelegyet ezután 1 órán át 55 C°-on keverjük, majd keverés közben 20 ml etanolt adunk hozzá és a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd etanollal mossuk. Szobalevegőn végzett szárítás után a kapott barna port feloldjuk 3 ml vízben és az oldatot Amberlite XAD-2 oszlopon kromatografáljuk. Az eluátumot liofilizáljuk és így 150 mg 7/3-a mino-3-(4-karbamoilpiridinium)-metil-4- -karboxilátot kapunk. IR spektrum (KBr): 3500, 1760, 1600 cm-1. 96. példa 5 ml tetrahidrofurant és 10 ml víz elegyében feloldunk 876 mg 7/3-(2-tienilacetamido)-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-cef-3-em-4-karbonsavat és 504 mg nátriumszulfitot és a kapott oldatot 60 C°-on 120 percen át keverjük. A reakcióelegyhez hozzáadunk 10 ml vizet, majd pH értékét 2 n sósavoldat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
