173018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
33 173018 34-cefem-4-karbonsav és 1,0 g nátriumhidrogénkarbonát 30 ml vízzel készült, jéggel hűtött oldatát egyetlen adagban hozzáadjuk a fenti elegyhez. Az így kapott elegyet —3 C°-on 10 percen át keverjük és ezután jeges vízzel végzett hűtés mellett a keverést 2 órán át folytatjuk. 60 ml vizet adunk az elegyhez, majd 50 ml etilacetáttal mossuk és keverés mellett, 100 ml etilacetát jelenlétében lassan 50%os foszforsavoldatot adunk hozzá mindaddig, míg pH értéke 3,0-ra áll be. Az etilacetátos réteget elkülönítjük, 100 ml vízzel átöblítjük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és 2-etilhexánsav nátriumsó 6 ml izopropilalkoholial készült 2 n oldatával kezeljük. A kivált csapadékot dekantálással elkülönítjük, etilacetáttal fellazítjuk, kiszűrjük és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Az így kapott barna port Amberlite XAD-2 kromatográfiás oszlopon tisztítjuk. Az eljárás 7/3-[D-a-t-butoxikarbo nilamino -oKp-hidroxifenil)'-ace t a mido]-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsav nátriumsó keletkezéséhez vezet. IR spektrum (KBr): 3400, 1770, 1680, 1610 cm-1. NMR spektrum (5,D20): 1,45 (9H, s), 2,30 (3H, s), 3,43 (2H, széles), 5,65 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H), 6,76-7,40 (4H, m). 51. példa 0,3 ml vízben feloldunk 278 mg 7/3-(D-a-szulfonilacetamido)-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem4-karbonsav dinátriumsót, valamint 60 mg piridint és 1,2 g káliumrodanidot. Az elegyet 60C°-on 1 órán át melegítjük, majd Amberlite XAD-2 kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, az eluálást vízzel végezve. A kívánt termékben gazdag frakciókat összegyűjtjük, liofilizáljuk és metanolból átkristályosítjuk. Az eljárással 7/3-(D-a-szulfofenilacetamido)-3-cefem-3-piridiniummetil-4-karbonsav nátriumsót állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1760, 1665, 1610 cm“1. NMR spektrum (ő,D20): 2,97, 3,35 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2—CH2), 5,27, 5,40 (2H, 3-CH2), 5,07 (1H, d, J = 5,2 Hz, 6—H), 5,71 (1H. d, ß, J = 5,2 Hz, 7-H), 5,10 (1H, s, XXIII. képletű csoport), 7,47 (5H, m), 8,04, 8,55, 8,90 (5H, XXIV. képletű csoport). 52. példa Az 51. példában ismertetett eljárást követjük, azzal az eltéréssel, hogy 90 mg izonikotinsavamidot használunk piridin helyett. A reakcióterméket szintén az 51. példa eljárásával megegyező módon kezeljük. 7/3-(D-a-szulfofenilacetamido)-3-cefem-3- -(4-karbamoilpiridinium)-metil-4-karbonsav nátriumsót kapunk, melyet etanol-víz elegyből történő átkristályosítással tisztítjuk. A tárnék olvadáspontja 175 C° (bomlik). IR spektrum (KBr): 1765, 1692, 1645, 1615, 1029 cm'1. NMR spektrum (ő,D20): 2,99, 3,56 (2H, ABq, J= 18 Hz, 2-CH2), 5,40 5,51 (2H, 3-CH2), 5,13 (1H, d, J = 4,8 Hz, 6—H), 5,73 (1H, d, J = 4,8 Hz, 7-H), 5,10 (1H, s, XXIII. képletű csoport), 7,40 (5H, m), 8,31, 9,07 (4H). 53. példa 8 ml 50%-os vizes acetonoldatban feloldunk 0,49 g 7/3-(2-tienilacetamido)-3-mandeliloximetil-3- -cefem-4-karbonsavat, valamint 0,50 g acetilacetont és 0,17 g nátriumhidrogénkarbonátot, majd az oldatot 60 C°-on 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és az aceton legnagyobb részét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz hozzáadunk 10 ml 5%-os vizes foszforsavoldatot, valamint 20 ml etilacetátot. Az etilacetátos réteget 20 ml telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Éter hozzáadására az oldatból porszerű anyag válik ki, melyet elszuszpendálunk 3 ml vízben és nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával feloldunk. Az oldatot Sephadex LH-20 kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, az eluálást vízzel végezve. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és liofilizáljuk. Az eljárás 0,28 g 7ß-(2-tienilacetamido)-3-(2-acetil-3-oxo)-butil-3-cefem-4-karbonsav nátriumsó keletkezéséhez vezet. Ezt a terméket feloldjuk 10 ml vízben, majd 2 ml 10%-os vizes foszforsavoldatot és 20 ml etilacetátot adunk az oldathoz. Az etilacetátos réteget vízzel átöblítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Ezután éter hozzáadására egy porszerű anyag válik ki, melyet szűréssel elkülönítünk, éterrel mossuk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítunk. Az eljárás 0,23 g 7(3-(2-tienilacetamido)-3- -(2 -a cet il-3 -oxo)-butil-3-cefem-4-karbonsav keletkezését eredményezi. IR spektrum (KBr): 1765, 1718 cm“1. NMR spektrum (S,d6-DMSO): 2,13 és 2,18 [6H s, (COCH3)2=, 2,6-3,1 (2H, m, 3-CH2), 3,31 és 3,56 (2H, ABq, 2-CH2), 3,75 (2H, s, -CH2CO-), 4,14 (1H, —CH-), 5,01 (1H, d, J = 5Hz, 6-H), 5,58 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 6,92 és 7,30 (3H, tienilcsoport), 9,04 (1H, d, J = 8Hz,-CONH-). 54. példa 40 ml 50%-os vizes acetonoldatban feloldunk 2,65 g 7ß-(2-tienilacetamido)-3-[2-karboxi-6- (vagy 3)-nitrobenzoiloxi]-metil-3-cefem-4-karbonsavat, valamint 2,42 g acetilacetont és 1,22 g nátriumhidrogénkarbonátot. Az elegyet 60 C°-on 1 órán keresztül keverjük, majd a továbbiakban az 53. példában ismertetett eljárás szerint dolgozzuk fel. Az eljárással 1,26 g 7/3-(2-tienilacetamido)-3-(2-acetil-3- oxo)-butil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. A termék IR spektruma és NMR spektruma jó egyezést mutatott az 53. példa szerinti termék megfelelő spektrumaival. 5 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
