173018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
35 173018 36 8 ml 50%os vizes acetonoldatban feloldunk 0,73 g 7/3-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]-3-[2-karboxi-6- (vagy 3)-nítrobenzoiloxi]-metil-3-cefem4-karbonsavat, valamint 0,50 g acetilacetont és 0,34 g nátriumhidrogénkarbonátot. Az elegyet 60 C°on 1 órán át keverjük, majd az 53. példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan kezeljük. Az eljárással 0,29 g 70-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]-3-(2-acetil-3-oxo)-butil-3-cefem4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1767, 1721, 1655, 1635 cm-1. NMR spektrum (ô,d6—DMSO): 1,30 [9H, s, -C(CH3)3), 1,76 és 2,25 [6H, -(CH2)3-], 2,6-3,1 (2H, m, 3-CH2), 3,2-3,6 (2H, 2-CH2), 4,13 [1H, -CH(COCH3)2=, 4,37 (1H, -CH-), 4,99 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,57 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 7,43 és 7,83 (4H, XV. képletű csoport), 8,40 (1H, d, J = 8Hz, -CH-NH-), 8,77 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 55. példa 56. példa 8 ml 50%-os vizes acetonban feloldunk 0,67 g 70-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]-3- -mandeliloximetil-3-cefem4-karbonsavat, valamint 0,50 g acetilacetont és 0,25 g nátriumhidrogénkarbonátot. Az elegyet 60C°-on 1,5 órán át keverjük, majd az 53. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon kezeljük. Az eljárással 0,33 g 7ß-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]-3- ■{2 -acetil-3-oxo)-butil-3-cefem4-karbonsavat állítunk elő. A kapott termék IR és NMR spektrum eredményei jó egyezésben vannak az 55. példa termékének hasonló eredményeivel. 57. példa 14 ml 50%-os vizes acetonoldatban feloldunk 0,73 g 7/3-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]-3-[2-karboxi-6- (vagy 3)-nitrobenzoiloxi]-metil-3-cefem-4-karbonsavat, 0,20 g pirrolt és 0,25 g nátriumhidrogénkarbonátot. Az elegyet 60 C°-on 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és az aceton túlnyomó részét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ezután 15 ml 5%-os vizes foszforsavoldatot és 30 ml etilacetátot adunk a maradékhoz. Az etilacetátos réteget 20 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékhoz étert adva porszerű anyag válik ki, melyet elszuszpendálunk 3 ml vízben és 0,17 g nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával oldatba visszük. Az oldatot felvisszük 250 ml Sephadex LH-20 kromatográfiás oszlopra és vízzel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és liofílizáljuk. A fenti eljárás 0,29 g 7/3-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5 -karboxivaleramido ]-3-(2-pirrolil)-metil-3 -cefem4- karbonsav dinátriumsó keletkezéséhez vezet. IR spektrum (KBr): 1760, 1600 cm"1. NMR spektrum (ő,D20): 1,23 [9H, s, -C(CH3)3] 1,86 és 2,42 [6H, -(CH2)3-j, 2,86 és 3,25 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3,42 és 3,73 (2H, ABq, J = 15 Hz, 3—CH2), 4,51 (1H, -CH-), 4,96 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,61 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H), 5,93 (1H, pirrol-3-H), 6,07 (1H, pirrol-4—H), 6,77 (1H, pírról—5—H), 7,38 és 7,76 (4H, XV. képletű csoport), 7,80 (1H, pirrol-1—H). 58. példa 14 ml 50%-os vizes acetonoldatban feloldunk 0,73 g 7/3-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]-3-[2-karboxi-6- (vagy 3)-nitrobenzoiloxi]-metil-3-cefem-4-karbonsavat, valamint 0,24 g N-metilpirrolt és 0,25 g nátriumhidrogénkarbonátot. Az elegyet 60 C°on 1 órán át keverjük, majd a reakció teljessé válása után az 57. példában ismertetett módon vetjük alá további feldolgozásnak. Az eljárással 0,21 g 70-[D-5-(p-t-butilbenza mido ) - 5 -ka rb o xivaleramido]-3-(N-metilpirrol-2-il)-metil-3-cefem-4-karbonsav dinátriumsót állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1757, 1597 cm'1. NMR spektrum (6,D20): 1,21 [9H, s, -C(CH3)3], 1,87 és 2,45 [6H, -(CH2)3-j, 2,79 és 3,07 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3,46 (3H, s, N-CH3), 3,51 és 3,87 (2H, ABq, J = 15Hz, 3-CH2), 4,51 (1H, -CH-), 4,91 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,58 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H), 5,86 (1H, pirrol-3-H), 5,99 (1H, pirrol4-H), 6,61 (1H, pirrol-5-H), 7,39 és 7,79 (4H, XV. képletű csoport). 59. példa 12 ml 50%-os vizes acetonoldatban feloldunk 0,64 g 7/3-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3- -mandeliloximetil-3-cefem4-karbonsavat, valamint 0,35 g indolt és 0,17 g nátriumhidrogénkarbonátot. Az elegyet 60C°-on 1 órán át keverjük, majd a reakció teljessé válása után az elegyet az 57. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. Az eljárás 0,27 g 7/3-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-(3-indolil)-metil-3-cefem4-karbonsav dinátriumsó keletkezéséhez vezet. IR spektrum (KBr): 1758, 1702, 1600 cm"1. NMR spektrum (ő,D20): 1,68 és 2,26 [6H, -(CH2)3—], 2,45 és 2,82 (2H, ABq, J=18Hz, 2— CH2), 3,61 és 3,86 (2H, ABq, J=15Hz, 3— CH2), 4,6-4,9 (2H, -CH- és 6-H), 5,46 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H), 7,0-7,8 (10H, 3-indolil- és ftálimido-csoport). 60. példa 14 ml 50%-os vizes acetonolban feldolgozunk 0,70 g 70-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-[2-karboxi-6- (vagy 3)-nitrobenzoiloxi]-metil-3- -cefem4-karbonsavat, valamint 0,35 g indolt és 0,25 g nátriumhidrogénkarbonátot. Az elegyet 60 C°-on 45 percen át keverjük, majd a reakció teljessé válása után az 57. példában ismertetett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
