173018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
31 173018 32 IR spektrum (KBr): 1788, 1722 cm'1 ■ NMR spektrum (Ô,d6-DMSO): 2,18 (3H, s, O 11 CCH3), 3,60 (2H, 2-CHa), 3,66 (2H, s, -CCH2C-) O O 4,67 (2H, s, -OCH2-), 4,99 (2H, 3-CH2), 5,18 (1H, d, J = 5 Hz, 6—H), 5,78 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 6,8-7,7 (5H, m), 9,07 (1H, d, J = 8 Hz). 46. példa 5 ml diklórmetánban szuszpendálunk 314 mg 7/3-amino-3-(3-oxibutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat, majd -10C°-on, 0,28 ml trietilamint adunk a szuszpenzióhoz. A kapott oldathoz hozzáadunk 0,2 ml diketént és a reakciót 0 C°-t meg nem haladó hőmérsékleten 2 órán keresztül végezzük. A reakció lejátszódása után a diklórmetánt ledesztilláljuk és a maradékot etilacetátban feloldjuk, majd pH értékét 4 n sósavval 2,0-ra állítjuk be és elkülönítjük. Az etilacetátos réteget vízzel hígítjuk, pH értékét 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7,0-ra állítjuk be és elkülönítjük. A vizes réteget koncentráljuk és felvisszük egy Amberlite XAD-2 kromatográfiás oszlopra, majd víz-metanol eleggyel eluáljuk. Az eluátumot liofilizáljuk. A fenti eljárással 375 mg 7/3-(3-oxobutiramido)-3- -( 3 -o xob ut iriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsav nátriumsót állítunk elő. IR spektrum (KBr): 3320, 1770, 1745, 1600, 1610 cm"1. NMR spektrum (6,D20): 2,27 (6H, s), 3,55 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,93 (2H, ABq, J=13Hz), 5,15 (1H, d, J = 5 Hz), 5,70 (1H, d, J = 5 Hz). 47. példa 5 ml acetonitrilben feloldunk 2,4 g 7/3-(4-bróm-3-oxobutiramido)-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat, majd 0,6 g tiokarbamidsav O-metilésztert adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük és a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. Az eljárás 7 ß - [2-(2-oxo-4-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsav keletkezéséhez vezet. IR spektrum (KBr): 1780, 1722, 1675, 1629 cm'1. NMR spektrum (ő,d6-DMSO): 2,17 (3H, s, -COCH3), 3,32 (2H, s, -CH2-CONH), 3,41 és 3,64 (2H, ABq, J=18Hz, 2-H), 3,58 (2H, s, -COCH2CO-), 4,75 és 5,06 (2H, ABq, J= 13 Hz), 5,06 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,68 (1H, dd, J = 4,5 és 8 Hz, 7-H), 5,99 (1H, s, tiazolin-H), 8,94 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-), 11,06 (1H, tiazolin-NH). 48. példa 7 ml diklórmetánban elszuszpendálunk 660 mg 7/3-amino-3-(3-karboxipropioniloxi)-metü-3-cefem-4- -karbonsavat, majd 0,7 ml N ,N -dimetilacetamidot adunk a szuszpenzióhoz. Ezután jeges hűtés és keverés mellett 294 mg (lH-tetrazol-l-il)-acetilklorid 2 ml diklórmetánnal készült oldatát adjuk az elegyhez. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatába öntjük és elkülönítjük. A vizes réteget felvesszük, diklórmetánnai mossuk, foszforsavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal visszaextraháljuk, hogy a kívánt vegyületet vizes fázisba vigyük. Az vizes oldatot Sephadex LH-20 kromatográfiás oszlopon tisztítjuk. A fő terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és liofilizáljuk. Az eljárással 7/3-[2 -( 1H-t etrazol-1 -il)-acetamido]-3-(3-karboxipropioniloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsav dinátriumsót állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1765, 1620 cm'1. NMR spektrum (5,D20): 2,60 [4H, m, -(CH2)2—], 3,44 és 3,74 (2H, ABq, J = 17 Hz, 2-CH2), 5,20 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,59 (2H, s, NCH2CO~), 5,76 (1H, d, J = 5Hz, 7-H), 9,33 (1H, s, tetrazol-H). 49. példa 10 ml diklórmetánban elszuszpendálunk 942 mg 7 /3 - a minő - 3 -( 3 oxob ut ir ilo xi) -met il-3-cefem -4-karbon - savat, majd 1 ml N,N-dimetilacetamidot adunk a szuszpenzióhoz. Ezután jeges hűtés és keverés mellett 441 mg (lH-tetrazol-l-il)-acetilklorid 3 ml diklórmetánnal készült oldatát adjuk az elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 30 percig keverjük, majd nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatába öntjük. A vizes réteget, azaz a vizes extraktumot Sephadex LH-20 kromatográfiás oszlopon tisztítjuk. A kívánt termékben gazdag frakciókat összegyűjtjük, koncentráljuk, foszforsavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, koncentráljuk és éterrel kezeljük. Az eljárással 7/3-[2-(lH-tetrazol-l-il)-aceta m i d o ] - 3-( 3-oxobutiriloxi)-m e t il - 3 -cefem-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1782, 1707 cm'1. NMR spektrum (S,d6-DMSO): 2,17 (3H, s, -CH3), 3,55 (2H, széles, 2-CH2), 3,59 (2H, s, O O Il II-CCH2C-), 4,78 és 5,08 (2H, ABq, J=13Hz, 3—CH2), 5,09 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,34 (2H, s, NCH2CO-), 5,71 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 9,28 (1H, s, tetrazol-H), 9,46 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-). 50. példa 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 2,68 g D-a-t-butoxikarbonilamino-a-(p-hidroxifenil)-ecetsavat, majd 1,08 g 2,6-lutidirrt adunk az oldathoz. Az elegyet —10 C°-on tartva és keverve 1,08 g klórhangyasav-etilésztert adunk hozzá óvatosan és az elegyet -10C°on 20 percen át keverjük» 3,14 g 7/3-amino-3-(3-oxibutiriloxi)-metil-3-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
