173018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
29 173018 30 NMR spektrum (5,d6-DMSO): 2,17 (3H, s, O II -CCH3), 3,38 (2H, s, -CH2CONH-), 3,51 (2h, 2—CH2), 3,59 (2H, s, O O), 4,77 és 5,06 (2H, Il II-cch2c-ABq, J =13 Hz, 3-CH2), 5,05 (1H, d, J =5 Hz, 6-H), 5,69 (1H, dd, J = 5 és 9 Hz, 7-H), 6,23 (1H, s, tiazolin-H), 8,82 (1H, d, J = 9 Hz,-CONH-). 41. példa 3,5 ml dimetilformamidban feloldunk 1,37 g 7/3-[ 2 -(2 -imino-4-tiazolin-4-il)-acetamodo]-3-hidroximetil-3-cefem4-karbonsav nátriumsót, majd 0,90 g O-karboximandulasavanhidridet adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd a dimetilformamid legnagyobb részét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz hozzáadunk 50 ml etilacetátot, majd az elegyet erőteljesen keverjük. A kapott porszerű anyagot szűréssel elkülönítjük, majd 20 ml etilacetáttal, 20 ml diklórmetánnal, és 20 ml éterrel mossuk. Az eljárással 1,60 g 70-[2-(2-imino-4-tiazolin-4-il)-acetamido]-3-madeliloximetil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1780, 1743, 1665, 1643, 1537 cm-1. NMR spektrum (5,d6—DMSO + D20): 3,33 és 3,65 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3,37 (2H, s, -CH2CO-), 4,8-5,3 (2H, 3-CH2), 4,97 (1H, d, J = 5Hz, 6—H), 5,21 (1H, s, benzilidéncsoport), 5,64 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H), 6,25 (1H, s, tiazolin-H), 7,2—7,6 (5H, fenilcsoport). 42. példa 20 ml N,N-dimetilformamidban feloldunk 3,86 g 7í3-(2-tienilacetamido)-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav nátriumsót és —5 C°-on 1,40 ml trietilamint és 1,50 ml diketént adunk az oldathoz. A reakcióelegyet -5-0 C°-on 1 órán keresztül állni hagyjuk, majd 200 ml jeges vízbe öntjük. Az elegy pH értékét 4n sósavoldattal 2,0-ra állítjuk be és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget vízzel átöblítjük, vízzel hígítjuk, majd 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal pH értékét 7,Ónra állítjuk be. A vizes réteget koncentráljuk és felvisszük egy Amberlite XAD-2 kromatográfiás oszlopra és víz-metanol eleggyel eluáljuk. Az eluátumot liofilizáljuk. A fenti eljárás 4,48 g 7/H2-tienilacetamido)-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsav nátriumsó keletkezéséhez vezet. IR spektrum (KBr): 3300, 1765, 1745, 1670, 1613 cm-1. NMR spektrum (ő,D20): 231 (3H, s), 3,47 (2H, ABq, J = 18 Hz, 335 (2H, s), 4,88 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,08 (1H, d, J = 5Hz), 5,60 (1H, d, J » 5 Hz), 63-7,5 (3H, m). 43. példa 50 ml diklórmetánban feloldunk 4,5 g 7/3-fenilacetamido-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav trietilaminsót, majd 1,5 g borostyánkősavanhidridet adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ezután vizet és etilacetátot adunk a maradékhoz és pH értékét foszforsavval 2,0-ra állítjuk be. Az etilacetátos rétegét szárítjuk és koncentráljuk. A kapott 2,9 g-nyi kristályt szűréssel összegyűjtjük, az anyalúgot tovább koncentráljuk és éter hozzáadása után a koncentrátumot állni hagyjuk. Az állás során újabb 1,6 g-nyi kristály válik ki. Ezt a kristályos anyagot etilacetátból átkristályosítjuk, amikor 86—89 C°-on olvadó 70-fenilacetamido-3-(3-karboxipropioniloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1800, 1735, 1692, 1660 cm-1. NMR spektrum (ő,d6-DMSO): 2,48 [4H, —(CH2)2—], 3,51 (4H, 2—CH2, -CH2CO-), 4,69 és 5,02 (2H, ABq, J=13Hz), 5,00 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,63 (1H, dd, J = 5 és 9 Hz), 7-H), 7,23 (5H, fenilcsoport), 9.02 (1H, d, J = 9 Hz, -CONH-). 44. példa A 43. példa szerinti eljárást követjük azzal az eltéréssel, hogy 23 g ftálsavanhidridet használunk a borostyánkősavanhidrid helyett. Az eljárással 7/3-fenil-acetamido-3-(2-karboxibenzoiloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő, melynek olvadáspontja etilacetát-éter elegyből végzett átkristályosítás után 128-129 C°. IR spektrum (KBr): 1788, 1731, 1695, 1662 cm"1 NMR spektrum (S,d6—DMSO): 3,53 (2H, s, -CHjCO-), 3,61 (2H, 2-CH2), 4,90 és 5,27 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,08 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,68 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 7,25 (5H, fenilcsoport), 7,62 (4H, o-feniléncsoport), 9,07 OH, d, J = 8 Hz, -CONH-). 45. példa 20 ml diklórmetánt hozzáadunk 3,14 g 70-amino-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsav és 1,8 g dimetilacetamid elegyéhez. Ezután jeges hűtés és keverés mellett 1,8 g fenoxiacetilkloridot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, majd a kivált oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és a szűrletet nátriumklorid vizes oldatával mossuk. A szerves réteget vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal extraháljuk. A vizes réteget foszforsavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószer eltávolítása céljából desztilláljuk. A maradékhoz étert adunk és a kapott port szűréssel elkülönítjük, majd éterrel mossuk. Az eljárás eredményeképpen 70-fenoxiacetamido-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
