173018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
27 173018 28 liofilizátumot Amber Ute XAD-2 oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. Az eljárás 7/3 -(D-a-szulfofenilacetamido)-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem44carbonsav dinátriumsó keletkezését eredményezi. Az így előálUtott termék IR spektrumának és NMR spektrumának értékei jó egyezést mutattak a 33. példa termékének megfelelő értékeivel. 37. példa 80 ml diklórmetánban elszuszpendálunk 10,1 g 7/3-amino-3-(3-oxibutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat. —10 C° hőmérsékleten 10,1 g trietilamint adunk a szuszpenzióhoz. A kapott oldathoz cseppenként -10-----15C° hőmérsékleten 20 perc alatt hozzáadjuk 4-klór-3-oxobutirilklorid 1,41 mmól/g koncentrációjú oldatának 44,9 g-nyi mennyiségét. Miután az adagolást befejezzük, a reakcióelegyet —5 C°-t meg nem haladó hőmérsékleten 1 órán keresztül állni hagyjuk. A reakció befejeződése után a diklórmetánt ledesztilláljuk és a maradékot 50 ml tetrahidrofurán, 100 ml etilacetát és 10%-os vizes foszforsavoldat hozzáadásával feloldjuk. A kapott oldatot elkülönítjük és a szerves réteget felvesszük. A vizes réteget etilacetát-tetrahidrofurán 5 : 1 arányú elegyével extraháljuk. Az extraktumokat összegyűjtjük, tehtett vizes nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etilacetát éter eleggyel kezeljük. A kapott port szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Az eljárás 20,4 g 7/3-(4-klór-3-oxibutirilamido)-3-(3-oxibutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsav keletkezéséhez vezet. IR spektrum (KBr): 3325, 1782, 1740, 1732, 1715, 1685, 1650 cm-1. NMR spektrum (5,d6—DMSO): 2,14 (3H, s), 3,55 (4H, s), 3,54 (2H, br), 4,44 (2H, s), 4,90 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,05 (1H, d, J = 5 Hz), 5,54 (1H, q, J = 5 és 8 Hz), 8,96 (1H, d, J = 8 Hz). A 4-klór-3-oxobutirilklorid diklórmetános oldatát a reakció során úgy készítjük, hogy 84,0 g diketént feloldunk 420 ml diklórmetánban és -30----35 C°-on 1 órán keresztül klórgázt vezetünk az oldatba. A bevezetett klórgáz mennyisége 78,1 g. 38. példa 0,91 g diketén 2 ml diklórmetánnal készült oldatát -40 -----30 C°-on keverjük és eközben 1,83 g brómot csepegtetünk bele. Ezzel egyidőben 2,6 g 7/?-amino-3n(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4- -karbonsavat és 1,7 g trietilamint feloldunk 20 ml diklórmetánban és az oldatot —40 C°-ra hűtjük. Ezt az oldatot hozzáadjuk a fenti reakcióelegyhez. 20 perces keverés után az el eg y et jeges hűtés mellett tovább keverjük. Ezután 7 ml vizet adunk hozzá, majd foszforsavat és etilacetátot, az elegyet erőteljesen keverjük, majd a szerves réteget nátriumklorid telített vizes oldatával mossuk, száríljuk és aktív szénnel derítjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk és étert adunk a maradékhoz. Az eljárás 2,4 g 7/3-(4-bróm-3-oxibutirilamido)-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsav keletkezéséhez vezet. IR spektrum (KBr): 1790, 1730, 1645, 1545 cm-1. NMR spektrum (S,d2—DMSO): 2,17 (3H, s, COCH3), 3,60 (2H, s, —COCH2CO—), 3,3-3,8 (2H, széles, 2-CH2), 4,36 (2H, s, BrCH2-CO-), 4,76 és 5,06 (2H, ABq, J = 12 Hz, 3-CH2), 5,17 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,68 (1H, dd, J = 4,5 és 8 Hz, 7—H), 9,04 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-). 39. példa 0,20 ml diketén 1 ml diklórmetánnal alkotott oldatát —30 C°-on keverjük, 2,0 g széntetraklorid és klór 1,5 mólos oldatát csepegtetjük hozzá 10 percen keresztül, majd az elegyet további 30 percig keverjük —25 ----35 C°-on. Ezzel egyidőben 0,90 g 7j3-amino-3-[2-karboxi-6- (vagy 3)-nitrobenzoiloxi]-metil-3-cefem-4-karbonsavat és 0,84 ml trietilamint feloldunk 5 ml diklórmetánban és az oldatot-5----10 C°-ra hűtjük. Ehhez az oldathoz-20----30C°-on 15 perc alatt hozzácsepegtetjük a fenti reakcióelegyet. Az elegyet ezután ugyanezen a hőmérsékleten 45 percen át keverjük. Ezt követően a reakciólegyet csökkentett nyomáson desztilláljuk, és a maradékot erőteljesen elkeverjük 25 ml etilacetáttal, 5 ml tetrahidrofuránnal és 20 ml 10%-os vizes foszforsavoldattal. A szerves réteget 15 ml telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Ezután éter hozzáadására porszerű anyag válik ki, melyet szűréssel elkülönítünk, 10 ml éterrel mosunk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítunk. Az eljárással 0,70 g 7/5-(4-klór-3-oxobutirilamido)-3-[2-karboxi-6- (vagy 3)-nitrobenzoiloxi]-metil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. NMR spektrum (ó,d6-DMSO): 3,4-3,8 (2H, 2- CH2), 3,54 (2H, s, -COCH2CO-), 4,52 (2H, s, C1CH2-), 4,94 és 5,22 (2H, ABq, J=13Hz, 3- CH2), 5,04 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,68 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 7,7-8,5 (3H, m, XXI. képletű csoport), 9,04 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 40. példa 10 ml acetonban feloldunk 4,33 g 7/3-(4-klór-3- -oxobutirilamido)-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat és jeges hűtés mellett 10 ml vizet és 0,84 g tiokarbamidot adunk az oldathoz. Ezt követően 0,84 g nátriumhidrogénkarbonátot és 10 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, majd a reagáltatást szobahőmérsékleten 5 órán keresztül végezzük. Ezután az elegyet jéggel lehűtjük, a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel, acetonnal és éterrel mossuk, majd szárítjuk. Az eljárással 4,22 g 7/3-[2-(2-imino-4-tiazolil-4-il)-aceta m id o ]-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1775, 1740, 1710, 1661 cm-1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
