173018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
25 173018 26 48 ml vízben elszuszpendálunk 7,33 g 7/3-amino-3-(2-karboxibenzoiloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat és 0—3C°on 19,5 ml 2n nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá kis adagokban vigyázva, hogy a pH-érték ne haladja meg a 8,5-et. Ezután 3,65 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk az oldathoz, majd 5,0 g D-a-szulfofenilacetilklorid 8,8 ml etilacetátta1 készült oldatát csepegtetjük hozzá 0-5 C°on 1 óra alatt. Az adagolás befejezése után a reakciót 0—5 C°-on 20 percen keresztül hagyjuk lejátszódni. A reakcióelegy pH értékét 5,5-re állítjuk be és az eiegyet elkülönítjük. A vizes réteget felvesszük, gázmentesítjük, és miután meggyőződtünk róla, hogy a pH érték 5,5 és 6,5 között van, 800 ml etanolt adunk hozzá 1 órás időtartam alatt. Ezután az eiegyet 30 percen át keverjük, majd 5 C° alá hűtjük. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, 10 :1 arányú etanol : víz el eggyel, majd etanollal mossuk, végül szárítjuk. Az eljárás 11,6 g7j3-(D-a-szulfofenilacetamido ) -3 -(2-karboxibenzoiloxi)-metil-3-cefem4-karbonsav trinátriumsót eredményez. IR spektrum (KBr): 3350, 1768, 1735, 1670, 1610 cm-1. NMR spektrum (SJ)20): 3,44, (2H, ABq, J = 18 Hz), 5,00 (2H, ABq, J= 17 Hz), 5,06 (1H, d, J = 5 Hz), 5,08 (1H, s), 5,67 (1H, d, J = 5Hz), 7,3-7,9 (9H, m). 32. példa 33. példa 48 ml vízben elszuszpendálunk 6,09 g 7/3-amino-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem4-karbonsavat és 0-3 C° hőmérsékleten 10,4 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá kis adagokban, vigyázva, hogy a pH érték ne emelkedjen 8,5 fölé. Ezután 3,65 g nátriumhidrogénkarbonát hozzáadását követően 5,0 g D-a-szulfofenilacetilklorid 8,8 ml etilacetáttal készült oldatát csepegtetjük az elegyhez 0-5 C° hőmérsékleten 1 órai időtartam alatt. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet 0—5 C°-on 20 percen át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegy pH értékét 5,5-re állítjuk be, és elkülönítjük. A vizes réteget felvesszük, gázmentesítjük, majd miután meggyőződtünk arról, hogy a pH érték 5,5 és 6,5 között van, 800 ml etanolt adunk a körülbelül 80 ml térfogatú vizes oldathoz. Ezt követően az eiegyet 30 percen át keverjük, majd 5 C° alatti hőmérsékletre hütjük. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, 10 :1 arányú etanol : víz eleggyel és etanollal mossuk, majd szárítjuk. Az eljárás 8,8 g 7/3-(D-a-szulfofenilacetamido)-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsav-dinátriumsó keletkezéséhez vezet. ÍR spektrum (KBr): 3300, 1763, 1740, 1680, 1610, 1215, 1047 cm'1. O II NMR spektrum (S,D20): 2,27 (3H, s, -CCH3), 3>29 (2H, ABq, J = 18Hz, 2-CH2), 4,84 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,00 (1H, d, J = 5Hz, 6— H), 5,07 (Lh, s, -CH-), 5,70 (1H, d, J = 5Hz, I S03Na 7— H), 7,25-7,80 (5H, m). 34. példa 10 ml dimetilformamidban feloldunk 940 mg 70-(D-a-szulfofenilacetamido)-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav dinátriumsót, valamint 580 mg borostyánkősavanhidridet és 404 mg trietilamint. Az eiegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a dimetilformamidot ledesztilláljuk. A maradékhoz kis mennyiségű vizet adunk és a vizes oldatot Amberlite IR-120 (H) ioncserélő oszlopon sómentesítjük, pH értékét 1 n nátriumhidroxidoldattal 6,0-ra állítjuk be, és liofilizáljuk. A liofilizátumot vízben újból feloldjuk és Amberlite XAD-2 oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. Az eljárással 7/3-(Da-szulfofenilacetamido)-3-(4-karboxibutiriloxi)-metil-3-cefem4-karbonsav trinátriumsót állítunk elő. IR spetkrum (KBr): 1760, 1675, 1620 cm-1. NMR spektrum (ö,D20): 1,65—2,60 (6H, m), 3,41 (2H, q, 2-CH2), 4,83 (2H, d, 3-CH2) 5,0 (1H, s, XXIII. képletű csoport), 5,08 (1H, d, 6—H), 5,75 (1H, d, 7—H), 7,47 (5H, m). 35. példa 3 ml dimetilformamidban feloldunk 470 mg 7j3-(D-a-szulfofenilacetamido)-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav dinátriumsót, valamint 250 mg borostyánkősavanhidridet és 200 mg trietilamint. Az eiegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután felhígítjuk kevés vízzel és a dimetilformamidot csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. A maradékot víz hozzáadásával feloldjuk és Amberlite XAD-2 oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. Az eljárás 7/3-(D-a-szulfofenilacetamido)-3-(3-karboxipropioniloxi)-metil-3-cefem4-karbonsav trinátriumsó keletkezéséhez vezet. IR spektrum (KBr): 1765, 1685, 1600 cm-1. NMR spektrum (ŐD20): 2,62 [4H, s, -CO(CH2)2CO-], 3,38 (2H, q, 2-CH2), 4,95 (2H, 3-CH2), 5,10 (1H, s, XXIII. képletű csoport), 5,21 (1H, d, 6-H), 5,91 (1H, d, 7-H), 7,78 (5H, m, fenilcsoport). 36. példa 5 ml kloroformban feloldunk 480 mg 70-(D-a-szulfofenilacetamido)-3-lúdroximetil-3-cefem- 4-karbonsav-ditrietilaminsót, majd 300 mg diketént adunk az elegyhez. Az eiegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vízzel hígítjuk és Amberlite IR-120 (H) oszlopon végzett kromatografálással sómentesítjük. A sómentesített oldat pH értékét 5,7-re állítjuk be 1 n nátriumhidroxidoldat segítségével, majd liofilizáljuk. Kitermelés: 400 mg. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
