173018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
23 173018 24 70 ml diklórmetánban elszuszpendálunk 5,88 g 7 (3-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat. Ezután 10 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten 2,80 ml trietilamint adunk a szuszpenzióhoz, majd ezt követően 10,0 ml N,N-dimetilanilint és 3,13 ml dimetildiklórszilánt. Az elegyet 20—25 C°-on 30 percen keresztül keverjük, majd 4,20 g foszforpentakloridot adunk hozzá -30C°-on. A reagáltatást —25 ± 2 C°-on 30 percen át végezzük, majd 25 ml metanolt adunk cseppenként, -20 C°-t meg nem haladó hőmérsékleten az elegyhez. Ezt követően további 20 percen át hagyjuk a reakciót lejátszódni, —15----10 C° hőmérsékleten, majd 50 ml vizet adunk az elegyhez —15----10C°-on és 5 percen keresztül erőteljesen keverjük. A vizes réteget felvesszük, diklórmetánnal mossuk és pH értékét 40%-os vizes káliumkarbonátoldattal 3,5-re állítjuk be. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel, 50%-os vizes metanololdattal és acetonnal mossuk, végül szárítjuk. Az eljárás 2,84 g 7 j3-amino-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsav keletkezéséhez vezet. IR spektrum (KBr): 3200, 1800, 1745, 1720, 1622 cm'1. NMR spektrum (ő,D20 + NaOH): 2,27 (3H, s), 3,48 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,6-5,6 (4H, m). 28. példa 29. példa 70 ml dimetilformamidban elszuszpendálunk 13,7 g dezacetilcefalosporin C-t, majd 2,4 ml tömény kénsavoldatot adunk a szuszpenzióhoz. A kapott oldathoz hozzáadunk 29 ml trietilamint és 8,5 g N-karboetoxiftálimidet. Az elegyet 30 C°-on 50 percen át keverjük, majd 3,0 g borostyánkősavanhidridet adunk hozzá. Az így kapott elegyet 30 percen keresztül keverjük, majd további 0,6 g borostyánkősavanhidridet adunk hozzá. Ezt követően újabb 1 órán keresztül végezzük a keverést, majd az elegyet 200 ml hideg, telített vizes nátriumklorid-oldatba öntjük. Az oldatot foszforsav segítségével megsavanyítjuk és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumot 8 g nátriumhidrogénkarbonátnak 150 ml vízzel képezett oldatával visszaextraháljuk. A vizes réteg pH értékét 1,7-re állítjuk be foszforsav segítségével és az elegyet tetrahidrofurán és diklórmetán 1 :4 arányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, 18 ml trietilamint adunk hozzá, majd beszárítjuk. A maradékhoz hozzáadunk 200 ml diklórmetánt és 6 ml trietilamint, valamint 30 ml dimetilanilint. Ezután 21 ml dimetildiklórszilán hozzáadását követően az elegyet 30 percen keresztül keverjük, majd -30 C°-ra lehűtjük és 20 g foszforpentakloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet -30 C°-on 30 percen át keverjük, 63 ml metanolt adunk hozzá, majd a keverést folytatjuk további 30 percen keresztül. Ezután az elegyet 120 ml vízzel hígítjuk, pH értékét 3,0-ra állítjuk be és lehűtjük. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük. A fenti eljárással 5,4g 7j3-amino-3-(3-karboxipropioniloxi)-metil-3-cefem4- -karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1802, 1735, 1720 (váll) cm *. 30. példa 6,67 g 7/3-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]-3-mandeliloximetil-3-cefem-4-karbonsavhoz hozzáadunk 60 ml diklórmetánt és jéggel történő hűtés közben 3,78 ml dimetilanilint és 4,20 ml trietilamint. A kapott oldathoz hozzáadunk 3,87 g dimetildiklórszilánt, majd az oldatot 8—15C°-on 1 órán át keverjük. Ezután -30 C°-on 1,26 ml dimetilanilint és 4,17 g foszforpentakloridot adunk hozzá. Az elegyet -30 ----20 C°-on 2 órán keresztül keverjük, majd -45 C°-on 30 ml metanolt adunk hozzá cseppenként, 10 perc alatt. Miután az adagolás befejeződött, az elegyet -10----15 C°-on 40 percen át keverjük, majd 5 perc alatt 20 ml vizet csepegtetünk hozzá. Ezután pH értékét tömény vizes ammóniumklorid-oldattal 3,3-ra állítjuk be, ez fehér, pépes fázis elkülönülését eredményezi. Jeges hűtés mellett végzett 1 órai állás után a kívánt csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel, metanollal és éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Az eljárással 2,31 g 70-amino-3-mandeloiloximetil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1800, 1740, 1621 cm-1. 31. példa 7,26 g 7/3 - [ D-5 -( p-t -b ut ilb enza mido ) -5 -karb o xi va - leramido]-3-[2-karboxi-6- (vagy 3)-nitrobenzoiloxi]-metil-3-cefem-4-karbonsavhoz hozzáadunk 60 ml diklórmetánt és jéggel végzett hűtés mellett, 3,78 ml dimetilanilint és 4,20 ml trietilamint. A kapott oldathoz hozzáadunk 3,87 g dimetildiklórszilánt, és 7—15C°-on 1 órán keresztül keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük — 30 C°-ra és 1,26 ml dimetilanilint, valamint 4,17 g foszforpentakloridot adunk hozzá. Az elegyet -30 ----20 C°-on 2 órán át keverjük, majd —45 C°-ra lehűtjük és 30 ml metanolt csepegtetünk hozzá 15 perc alatt. Az adagolás befejezése után az elegyet-10----8 C°-on 40 percen át keverjük, majd 20 ml vizet csepegtetünk hozzá 10 perc alatt. Az elegy pH értékét ezután 3,4-re állítjuk be, tömény vizes ammóniumhidroxidoldattal, ez fehér pépes anyag kiválását eredményezi. 45 perces, jeges hűtés mellett történő állás után a csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel metanollal és éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Az eljárás 2,93 g 7/3-amino-3-[2-karboxi-6- (vagy 3)-nitrobenzoiloxi]-metil-3-cefem-4-karbonsav keletkezéséhez vezet. IR spektrum: (KBr): 1787, 1734, 1614, 1535, 1350 cm-1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
