173005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavak alkiloxim származékok előállítására
17 173005 18 Az 5. példában kiindulási anyagként alkalmazott 7 -amino-3-acetiltiometil-cef-3-em-4-karbonsavat a következő módon álb'tjuk elő: 5,44 g 7-amino-cefalosporánsavat és 50 ml vizet, amely 1% hidrokinont tartalmaz, közömbösgáz légkörbe viszünk. Az elegyet keverjük, utána hozzáadunk 1,7 g nátriumhidrogénkarbonátot, majd annak feloldódása után 3 g káliumtioacetátot. Az elegyet 3 óra hosszat 60C°-on keverjük, utána lehűtjük és ecetsavval megsavanyítjuk. Az elegyet környezeti hőmérsékleten keveijük, a kivált anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, mossuk, szárítjuk és így 4,9 g kívánt terméket kapunk. 6. példa 3-acetiltiometil-7-/[2-(2-amino-4-tiazolil)--2-metoxiiminoacetil]amino/-cef-3--em-4-karbonsav Az 5. példa szerint előállított terméket 5 ml 50%-os hangyasavval együtt 55 C°-os vízfürdőn keverjük. Az elegyhez 5 ml vizet adunk, szobahőmérsékletre hűtjük, vákuumban szűrjük, a szűrlethez 5 ml alkoholt adunk és az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml alkoholba visszük és két menetben 440 mg terméket kapunk, amelyet 6 ml 50%-os vizes acetonban feloldunk. Az oldathoz 20 mg aktívszenet adunk, amelyet azután vákuumszűréssel eltávolítunk és a szűrletről az acetont részben lehajtjuk. Ily módon vákuumszűrés után 0,265 g tiszta terméket kapunk. Analízis Ci6Hi706N5S3 képletre (0,25 CH3COCH3) Számított: C =41,39%, H = 3,83%, N = 14,41%, S = 19,78%, Talált: C =41,2%, H = 3,8%, N =14,4%, S =19,8%. A kapott termék szin-konfigurádójú. NMR (DMSO, 60 MHz) 3,83 (N-OCH3), 6,73 (a tiazolgyűrű protonja). 7. példa Terc-butil-7-/[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/-3-izopropil-cef-3-em-4-karboxilát 1.65 g [(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino]-ecetsavat az 1. példában leírt módon megsavanyítunk. A visszamaradó savat 25 ml száraz metilénkloridban oldjuk és az oldathoz hozzáadunk 0,71 g diciklohexilkarbodiimidet. Az elegyet 10 percig jeges fürdőben keveijük és hozzáadunk 0,965 g 7 -am i n o - 3 -izopropil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert. Az elegyet keverés közben 2 óra hosszat állni hagyjuk környezeti hőmérsékleten, a diciklohexilkarbamidot vákuumszűréssel elkülönítjük és 10 ml-nyi 2 ml 2 n hidrogénklorid-oldatot tartalmazó vízzel, utána 10 ml-nyi 5 ml telített nátrium hidrogénkarbonát-oldatot tartalmazó vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot éterben oldjuk, vákuumban szüljük, izopropiléterrel mossuk és így 1,66 g kívánt terméket kapunk. Az ily módon előállított termék szín-konfigurációjú. 8. példa 7-/[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/-3-izopropil-cef-3-em-4-karbonsav Az 1,66 g 7. példa szerinti terméket 6 ml trifluorecetsavval együtt keveijük 15 percig környezeti hőmérsékleten. Ezután az elegyhez 60 ml izopropilétert adunk, a kivált anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük és izopropiléterrel mossuk. Ily módon 0,825 g terméket kapunk trifluorecetsavsó formájában. Ezt a terméket 6 ml víz és 4 ml aceton elegyében oldjuk, az oldathoz 0,2 ml piridint adunk és az acetont lehajtjuk. így első termékként 0,232 g anyagot kapunk. A szűrletet ezután betömőnyítjük, a maradékot 3 ml vízben felvesszük és további 0,194 g ugyanilyen terméket különítünk el, így összesen 0,426 g termékhez jutunk. Analízis Ci6H1905NsS2 képletre (0,25 CH3COCH3) Számított: C =46,23%, H = 4,88%, N = 15,41%, S = 14,10%, Talált: C =46,1%, H = 4,7%, N =15,5%, S =14,1%. A kapott termék szín-konfigurációval rendelkezik. NMR (DMSO, 60 MHz) ppm: 3,83 (N-OCH3), 6,78 (a tiazol-gyűrű protonja). 9. példa Terc-butil-7-/[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/-3-metil-cef-3-em-4-karboxilát A 2,3 g 2-[(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino]-ecetsavat az 1. példában megadott módon savval kezeljük. A visszamaradó nyers savat 30 ml metilénkloridban oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 1,1 g diciklohexilkarbodiimidet, majd 5 perc elteltével 1,35 g 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav-terc-butilésztert. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keveijük, azután vákuumban szűrjük, vízzel mossuk, vizes hidroklorid-oldattal megsavanyítjuk, utána vízzel és végül telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kezeljük, szántjuk és betöményítjük. A maradékot éterrel felvesszük, az oldatot vákuumban szűrjük, szárazra pároljuk és így 2,8 g tiszta terméket kapunk. A termék szin-konfigurációval rendelkezik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
