173005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavak alkiloxim származékok előállítására
19 173005 20 7-/[2-(2-aniino-4-tiazolU)-2-metoxiiminoacetil]amino/-3-metil-cef-3-em-4--karbonsav 2,3 g 9. példa szerint előállított termékhez hozzáadunk 8 ml trifluorecetsavat. Az elegyet 15 percig környezeti hőmérsékleten keverjük és 80 ml izopropilétert adunk hozzá. A reakcióelegyet tovább keverjük, vákuumban szűrjük és izopropiléterrel mossuk. Ily módon 1,12 g terméket kapunk trifluorecetsavsó formájában. A kapott terméket 10 ml metanolban felvesszük 40 C°-on, a kristályosodást 0,2 ml piridin hozzáadásával teljessé tesszük, az elegyet +10C°-ra hű tjük, a terméket vákuumszűréssel elkülönítjük, etanollal és éterrel mossuk és így 0,531 g tiszta terméket kapunk. Analízis C^Hi505N5S2 képletre (0,25 EtOH) Számított: C = 42,6%, H = 4,06%, N = 17,13%, S = 15,68%, Talált: C =42,2%, H = 3,9%, N = 16,6%, S =15,5%. A kapott termék szín-konfigurációjú. NMR (DMSO, 60 MHz) ppm: 3,85 (N-OCH3), 6,78 (a triazol-gyűrű protonja). 10. példa 11. példa 7 -/[ 2-( 2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/-3-[( 1 -metil-tetrazol-5-il)tiometil]-cef-3-em-karbonsav 2,7 g 3-acetoxi-metil-7-/[2-(2-tritilamino-4-tiazolil) -2 -metoxiiminoacetil]amino/-cef-3-em-4-karbonsavat, 0,624 g mononátriumfoszfátot, 1,51 g nátriumhidrogénkarbonátot, 1,32 g l-metil-5-merkaptotetrazolt, 40 ml vizet és 20 ml acetont éjszakán át 48 C°-on és 1 óra hosszat 60 C°-on együtt állni hagyjuk. A kapott terméket tisztítjuk és így a kívánt szin-konfigurációjú terméket különítjük el, amely a 3. példa szerint előállított vegyülettel azonos. 12. példa 7-/ [ 2-( 2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetü]amino/-3-[( 1 -metiltetrazol-5-il]-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav 1,7 g 3-acetoximetil-7-/[2-(2-amino-4-tiazolil)-2 - me toxiiminoacetil]amino/-cef-3-em-4-karbonsavat, 0,624 g mononátriumfószfátot, 1,51 g nátriumhidrogénkarbonátot, 1,32 g l-metil-5-merkaptotetrazolt, 40 ml vizet és 20 ml acetont éjszakán át 48 C°-on és 1 óra hosszat 60 C°-on együtt állni hagyunk. Ily módon a kívánt terméket kapjuk, amely szín-izomer konfigurációjú. A vegyület azonos a 4. példa szerint előállított termékkel. A 11. példánál kiindulási anyagként alkalmazott 3-acetoximetil-7-/[2-(2-tritilamino- 4-tiazolil)-2-meto xi i mi noacetil]amino/-cef-3-em-4-karbonsav-szin-izomert és a 12. példánál kiindulási anyagként használt 3-acetoximetil-7-|2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetil] amino/-cef-3-em-4-karbonsav-szin-izomert a következő módon állítjuk elő: a) 3-acetoximetil-7-/[2-(2-tritilamino-4- -tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/-cef-3-em-4-karbonsav 3,06 g 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoecetsav-nátriumsót beviszünk 65 ml metilénklorid és 6,5 ml 2 n hidrogénklorid-oldat elegyébe, az elegyet vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon mennyiségi kitermeléssel kapjuk a szabad savat. Az ily módon készített szabad savat feloldjuk 30 ml száraz metilénkloridban. Az oldathoz hozzáadunk 0,78 g diciklohexilkarbodiimidet és az elegyet 1 óra hosszat környezeti hőmérsékleten keverjük. A képződött diciklohexilkarbamidot vákuumszűréssel eltávolítjuk, a szűrletet —10C°-'a hűtjük és hozzáadjuk 1,01 g 7-amino-cefalosporánsav 13 ml metilénklorid és 0,9 ml trietilamin elegyével készített oldatát. Az elegyet környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 1 ml ecetsavat adunk hozzá, vákuumban szűrjük, hidrogénkloridot tartalmazó vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml dioxánba felvesszük, majd 1 ml vizet és 3 ml telített nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá. Az elegyet keverjük, vákuumban szűrjük, mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban felvesszük, az oldatot 10 ml vízzel és 5 ml 1 n hidrogénklorid-oldattal mossuk, dekantáljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, éterrel elbontjuk és így 1,747 g nyersterméket kapunk, amelyet úgy tisztítunk, hogy etilacetátban oldjuk és ezt követően éterrel kicsapjuk. Ily módon 1,255 g tiszta terméket kapunk. A termék szin-konfigurációval rendelkezik. b) 3-acetoximetil-7-/[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/-cef-3-em-4-karbonsav 0,975 g fent kapott terméket 10 percig 55 C°-on keverjük 4 ml 50%-os vizes hangyasavban. Ezután 4 ml vizet adunk az oldathoz, vákuumban szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk, majd 2 ml etanollal elbontjuk, vákuumszűréssel elkülönítjük a szilárd anyagot, etanollal, majd éterrel mossuk és így 0,428 g tiszta terméket kapunk. A kapott termék szin-konfigurácíójú. NMR (DMSO, 60 MHz) ppm: 2,03 -(C-CH3), II O düblet 9,58-nál, J = 8Hz (CONH), 6,76 (a tíazol-gyűrü protonja). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
