173005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavak alkiloxim származékok előállítására
173005 vákuumszűréssel elkülönítjük, majd alkohollal és éterrel mossuk. Ily módon 0,275 g terméket kapunk. Analízis Cl7Hi705N7S4 képletre (0,5 EtOH) Számított: C = 39,25%, H = 3,66%, N = 17,80%, S = 23,28%, Talált: C =39,3%, H = 3,5%, N = 17,9%, S =23,1%. A kapott termék szin-konfigurációjú. NMR (DMSO, 60 MHz) ppm: 3,85 (N-OCH3) 6,76 (a tiazol-gyűrű protonja). 3. példa 7-/[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/-3-[( 1 -metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav vizet adunk, az elegyet lehűtjük, vákuumban szűrjük, a szűrlethez 5 ml etanolt adunk és betöményítjük. A maradékot 5 ml alkoholban felvesszük, trituráljuk, vákuumban szűrjük, előbb 5 etanollal, utána éterrel mossuk, vákuumban szűrjük, szárítjuk és a kapott anyagot 1 :1 arányú metilénklorid-éter-eleggyel elpasztásítjuk. Ezt vákuumban szűrjük a kapott anyagot mossuk és így 0,557 g tiszta termékhez jutunk. 10 Analízis C16H1705N9S3 képletre (0,5 EtOH) Számított: Talált: C =38,19%, N = 23,58%, C =38,1%, N =22,5%, H = 3,77%, S = 18,00%, H = 3,9%, S = 17,7%. A kapott termék szin-konfigurációjú. NMR (DMSO, 60 MHz) ppm: 3,83 (N-OCH3) 6,73 (a triazol-gyűrű protonja). 2,33 g 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoecetsavat használunk és 1. példában leírt módon dolgozunk. így nyersterméket kapunk, amelyet 30 ml metilénkloridban oldunk. Az oldathoz 0,7 g 25 diciklohexilkarbodiimidet adunk és az elegyet 50 percig keverés közben környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk nitrogéngáz légkörben. A reakcióelegyet vákuumban szűrjük, ily módon a képződött diciklohexilkarbamidot elkülönítjük, a szűrletet 30 -5 C°-ra hűtjük és egy adagban hozzáadjuk 0,854 g 7-amino-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometilj-cef-3-em-4-karbonsav 10 ml metilénklorid és 0,75 ml trietilamin elegyével készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 35 1 ml ecetsavat adunk hozzá, 10 perc múlva vákuumban szűrjük, vízzel mossuk, majd hidrogénkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szárítjuk és betöményítjük, a maradékot 8 ml dioxánban felvesszük és az oldathoz 2,5 ml telített nátriumhidro- 40 génkarbonát-oldatot adunk. A kezdetben tritilezett sav nátriumsóját vákuumszűréssel elkülönítjük és 1 : 1 arányú éter-dioxán-eleggyel, majd éterrel mossuk. Ezután a dioxánt lehajtjuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük, az oldatot vízzel mos- 45 suk, utána hidrogénkloridot adunk hozzá, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot éterben trituráljuk, a kivált termeket vákuumszűréssel elkülönítjük, éténél mossuk és így 2,29 g nyersterméket kapunk. A kapott terméket 1 óra hosszat etanolban kever- 50 jük 10 C°-on, a terméket vákuumszűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és így 1,42 g tisztított terméket kapunk. A termék szin-konfigurációjú. Rf értéke 70 : 20 : 10 arányú etilacetát-etanol-víz elegy - gyel futtatva 0,55. 55 4. példa 7-/[ 2-( 2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/-3-[( 1 -metil-tetrazol- 60 -5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav 1,4 g 3. példa szerint előállított terméket 5 ml 50%-os vizes hangyasav-oldatba viszünk 55 C°-os vízfürdőben. Az oldathoz 15 perc elteltével 5 ml 65 5. példa 3-acetil-tiometil-7-/[2-(2-tritilamino-4--tiazolil)-2-metoxiimino]acetilamino/-cef-3-em-4-karbonsav 3,1 g 2-[(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino]-ecetsav-nátriumsóból 40 ml metilénklorid és 6,5 ml 2n hidrogénklorid-oldat elegyében az 1. példában megadott módon a megfelelő savat készítjük el. A savat 30 ml metilénkloridban oldjuk, az oldathoz 0,8 g diciklohexilkarbodiimidet adunk és az elegyet 1,5 óráig vízfürdőn keverjük, majd lehűtjük. A képződött diciklohexilkarbamidot vákuumszűréssel elkülönítjük, a szűrletet -5 C°-ra hütjük és egy adagban 0 C°-on hozzáadjuk 1,1 g 7-amino-3-acetiltiometil-cef-3-em-4-karbonsav 13 ml metilénklorid és 0,9 ml trietilamin elegyével készített oldatát. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 1 ml ecetsavat adunk hozzá, az oldhatatlan részt vákuumszűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, utána hidrogénklorid-oldatot és vizet adunk hozzá és betöményítjük. A maradékot dioxánban felvesszük, az oldathoz 3,5 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, a kivált anyagot 30 perc elteltével vákuumban szűrjük és dioxán-éter-eleggyel mossuk. Ily módon az eredeti tritilezett sav nátriumsóját kapjuk. A dioxánt lehajtjuk, a maradékot 30 ml metilénkloridban felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, amelyhez hidrogénkloridot adunk még (10ml víz és 10 mi' 2 n hidrogénklorid-oldatot), utána tiszta vizes mosás következik, végül betöményítjük. A maradékot 25 ml éténél trituráljuk, a terméket vákuumszűréssel elkülönítjük, mossuk és így 1,89 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket kétszer ismét kicsapjuk oly módon, hogy előbb 3 ml etilacetátban oldjuk és utána 25 ml étert adunk az oldathoz. Ily módon 0,89 g kívánt terméket kapunk. Rf értéke 70 : 20 :10 arányú etilacetát-etanol-víz eleggyel futtatva 0,65, 10%-os vizes acetonnal futtatva 0,55. A kapott termék szin-konfigurációjú. 8
