173005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavak alkiloxim származékok előállítására
13 173005 14 anyagot visszanyerünk nátriumsó formájában, a dioxánt lehajtjuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük, az oldatot 1 n hidrogénklorid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot éterrel kezeljük, vákuumban szűrjük és a kapott anyagot mossuk. Ily módon 1,9 g nyerstermékhez jutunk. Ezt a terméket 5 ml etilacetátban keverjük, utána 5 ml étert adunk hozzá, újból keverjük, vákuumban szűrjük és a szilárd terméket mossuk. Ily módon 1,47 g részben tisztított terméket kapunk, amelyet 2 ml metilénkloridban oldunk és az oldatból 25 ml éterrel ismét kicsapjuk. A szilárd anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük és mossuk, így 1,4 g kívánt terméket kapunk. Rf értéke 70 :20 :10 arányú etilacetát-etanol-víz eleggyel futtatva 0,7. Az ily módon előállított 7-/[2-(2-tritilamino-4- -tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/ -3-[(2-metil-l ,3,- 4-tiadiazol-5 il)-tiometil] cef 3 em-4-karbonsav szin-konfigurációjú. A 2{2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoecetsav szin-izomert, amelyet kiindulási anyagként használtunk az 1. példa szerinti előállításnál, a következő módon készítjük: A) lépés Etil-7-klór-a-metoxiimmoacetilacetát 22,5 g etil-7-klór-a-oximinoacetilacetátot beviszünk 100 ml metilénkloridba. Az oldatot jeges fürdőbe helyezzük és keverés közben lassú ütemben hozzáadunk 275 ml 35 (21,6 g/liter koncentrációjú) frissen készített diazometán-oldatot. Az elegyet 5 percig reagálni hagyjuk és utána a felesleges diazometánt kis mennyiségű alumíniumoxiddal elbontjuk. Az elegyet betöményítjük, utána szilíciumdioxidon tisztítjuk és meti- 40 lénkloriddal eluáljuk. Ily módon 11,93 g kívánt terméket kapunk. B) lépés 45 Etil-2-(2-amino-4-tiazolil)-2--metoxiimino-acetát 1 g etil-7-klór-a-metoxiiminoacetilacetátot, 3 ml 50 abszolút etanolt és 0,42 g őrölt tiokarbamidot körülbelül 2 óra hosszat együtt keverünk környezeti hőmérsékleten. Ezután az elegyet 60 ml éterrel hígítjuk, ekkor a hidroklorid kikristályosodik, az elegyet tovább keverjük, vákuumban szűrjük, mos- 55 suk és szárítjuk. Ily módon 685 mg hidrokloridot kapunk, amelyet 4 ml vízben oldunk 50C°-on, az oldathoz káliumacetátot adunk mindaddig, ameddig a pH-ja 6 értékre áll be és az amin kristályosodni kezd. Az elegyet hűtjük, a kristályokat vákuum- 60 szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és így 270 mg kívánt terméket kapunk. Op.: 161 C°. A termék szin-konfigufációjú. NMR (CDCI3 60 MHz) ppm: 4,0 (N-OCH3), 6,7 (a tiazolgyűrű protonja). 65 C) lépés Etil-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetát 5 4,6 g előző lépésben kapott terméket 30 C°-on feloldunk 92 ml metilénkloridban. Az oldatot —10C°-ra hűtjük és 2,9 ml trietilamint adunk hozzá. Az elegyet -35 C°-ra hűtjük és 15 perc 10 leforgása alatt 6,1 g tritilkloridot adunk hozzá, majd az elegyet környezeti hőmérsékletre hagyjuk melegedni, amely két és fél óra alatt megy végbe. A reakcióelegyet ezután 0,5 n hidrogénklorid-oldattal és vizes nátriumacetát-oldattal mossuk, szárítjuk 15 és betöményítjük. A maradékot éterrel felvesszük, az oldatot ismét betöményítjük, a maradékot metanolban oldjuk, az oldathoz vizet és étert adunk, majd az elegyet kristályosodni hagyjuk. A kristályokat vákuumszűréssel eltávolítjuk, éterrel 20 mossuk és így 6,15 g kívánt terméket kapunk. Op.: 120 C°. A kapott termék szin-konfigurációjú. 25 D) lépés 2-( 2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoecetsav-nátriumsó 7,01 g mennyiségű, B) lépésben kapott észtert feloldunk 35 ml dioxánban. Az oldatot 110C°-os olajfürdőre tesszük és 5 perc leforgása alatt hozzáadunk 9 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot, majd az elegyet 30 percig keverjük és közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. A nátriumsó kikristályosodik. Az elegyet ezután lehűtjük, a kristályos anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, előbb dioxánnal, utána pedig éterrel mossuk és így 5,767 g sót kapunk. Az anyalúgot betöményítjük és ekkor 1,017 g terméket kapunk. Az összes nátriumsó tehát 6,784 g. A termék szin-konfigurációjú. 2. példa 7-/[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/-3-[(2-metil-l ,3,4- -tiadiazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4- -karbonsav 1,4 g 1. példa szerinti terméket keverés közben feloldunk 5 ml 50%-os vizes hangyasavban és az oldatot 15 percig 57 C°-on keverjük. Az oldathoz 5 ml vizet adunk és környezeti hőmérsékletre hagyjuk lehűlni, utána vákuumban szűrjük, 5 ml etanolt adunk hozzá, szárazra pároljuk és a maradékot 5 ml etanollal kezeljük, vákuumban való szűréssel elkülönítjük a kapott anyagot, etanollal mossuk, amelyet éteres mosás követ. Ily módon 0,687 mg nyersterméket kapunk. A terméket 7 ml vízben oldjuk és az oldathoz 0,2 ml trietilamint adunk. Az elegyet vákuumban szűrjük, öblítjük és 0,2 ml 50%-os hangyasavval megsavanyítjuk. Az elegyet keverjük, a terméket 7
