173005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavak alkiloxim származékok előállítására
n 173005 8 vagy valamely helyettesített vagy helyette sítetlen alifás karbonsav, így dietilecetsav, etilhexánsav vagy még inkább ecetsav sójával reagáltatjuk. Az említett savak előnyös sói a nátriumsók Sót képezhetünk úgy is, hogy valamely szerves bázist, így trietilamint vagy dietilamint reagáltatunk a szabad savakkal. A sók képzésére a szabad savak szolvátjait is használhatjuk kiindulási anyagokként a szabad savak helyett. A sóképzést előnyösen valamely oldószerben vagy oldószerelegyben, így például vízben, etiléterben, metanolban, etanolban, acetonban vagy ezek elegyeiben, végezzük. A sókat az alkalmazott reakciókörülményektől függően amorf vagy kristályos formában kapjuk. A kristályos sókat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy az említett savak valamely sójával, előnyösen nátriumacetáttal, reagáltatjuk a szabad savakat. A nátriumsó készítésénél a reakciót valamely alkalmas oldószerben, így például metanolban, vit élezzük ki, amely kis mennyiségű vizet is tartalmazhat. A találmány szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására terjed ki különösen, ahol az OR2 csoport szin-helyzetben van. Az eljárásra az jellemző, hogy kiindulási anyagokként olyan (III) általános képletű vegyületeket használunk, amelyekben az —OR2 csoport szin-helyzetben van. A találmány szerinti eljárás egy változata (I’) általános képletű vegyületek és ezek sói előállítására, — ahol R és R2 jelentése az előzőekben megadott, és olyan (I) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, ahol R] és A mindegyike hidrogénatomot képvisel, R és R2 jelentése pedig a fenti -, abban áll, hogy olyan (I’) általános képletű vegyület valamely sóját, ahol R1 ’ savas hidrolízissel könnyen eltávolítható csoportot jelent, (I”) általános képletű termékek előállítása érdekében valamely savval kezeljük, vagy olyan (I’) általános képletű vegyület valamely sóját, ahol Rj ’ hidrogenolízissel könnyen eltávolítható csoportot képvisel, (I”) általános képletű termék valamely sójának előállítása végett hidrogenolizáló szerrel kezeljük. Az olyan (I’) általános képletű termékek sóinak a hidrolizálására, ahol Rí ’ savas hidrolízissel könnyen eltávolítható csoportot jelent, használt sav előnyösen hangyasav. Erre a célra trifluorecetsav vagy ecetsav szintén használható. Ezeket a savakat vízmentes formában vagy vizes oldat alakjában egyaránt használhatjuk. Az olyan (I’) általános képletű termékek sóinak a hidrogenolizálására, ahol Rt ’ hidrogenolízissel könnyen eltávolítható csoportot képvisel, hidrogenolizáló szerként a katalitikus hidrogénezést említhetjük. A találmány szerinti eljárás egy változata szerint ügy is előállíthatunk (I”) általános képletű vegyületeket, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti és A’ a megadott jelentéssel rendelkezik, egy (IIIA ) általános képletű savval vagy ennek reakcióképes származékával kezelünk, ahol R2 jelentése a előzőekben megadott, a kapott (VI) általános képletű terméket tiokarbamiddal reagáltatjuk, majd A’ értékétől függően savasan hidrolizáljuk vagy hidrogenolizáljuk és így (I”) általános képletű termékekhez jutunk. A (II) általános képletű savnak (IIIA ) általános képletű savval való reakcióját ugyanolyan körülmények között vitelezzük ki, mint a (II) és a (III) általános képletű savak egymással való reagáltatását. A tiokarbamidot előnyösen semleges vagy savas reakeióközegben reagáltatjuk a (VI) általános képletű termékkel. Ilyen típusú reakciót MASAKI ismertet a JACS, 90, 4508 (1968) irodalmi helyen. A találmány szerinti eljárással különösen előnyösen állíthatunk elő olyan (IA) általános képletű vegyületeket, ahol A/ hidrogénatomot vagy egy egyenértéknyi alkálifémet, alkáliföldfémet, magnéziumot vagy valamely szerves amino-bázist képvisel. Ezek olyan (I) általános képletű termékeknek felelnek meg, ahol R egy-CH2-S-R’ általános képletű csoportot jelent, amelyben R’ valamely 2—4 szénatomos acil-csoportot, 2-metil-1,3,4-tiadiazolil-csoportot vagy 1-metil-tetrazolil-csoportot képvisel és ahol A jelentése Ai ’ jelentésével egyezik. Az eljárásra az jellemző, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol Rí és R2 jelentése a fent megadottakkal egyezik, egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol R’ jelentése a fenti, kezelünk, a kapott (IA’) általános képletű terméket sóvá alakítjuk és így olyan (IA) általános képletű vegyületet kapunk, ahol A! ’ egy egyenértéknyi alkálifémet, alkáliföldfémet, magnéziumot vagy valamely szerves amino-bázist jelent. Az (V) általános képletű vegyületnek a (IV) általános képletű vegyülettel való reakcióját előnyösen víz-aceton-elegyben vitelezzük ki, de más vizes oldószerek, így víz-dioxán, viz-tetrahidrofurán vagy víz-etilalkohol elegyek is használhatók. A reakciót előnyösen pufferekkel kissé savasra állított pH-jú közegben játszatjuk le, ahol a pH beállítására nátriumfoszfát-nátriumhidrogénkarbonát elegyet használunk, de dolgozhatunk pufferanyagok alkamazása nélkül is. Az (IA’) általános képletű vegyületek sókká történő alakítását a fentiekben leírt ismert módszerekkel végezhetjük. A találmány tárgya különösen olyan (IA) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítására alkalmas eljárás, ahol az —OR2 csoport szin-helyzetben van, az eljárásra az jellemző, hogy a reakció kivitelezésénél olyan (IV) általános képletű termékeket alkalmazunk, amelyekben az -OR2 csoport szin-helyzetben van. Az (I) általános képletű vegyületek és különösen azok a származékok, amelyek szin-formájúak nagyon jó antibiotikus hatást mutatnak egyrészt Gram-pozitív baktériumok, így a staphylococcusok és a streptococcusok, különösen a penicillinekkel szemben ellenálló staphylococcusok ellen, másrészt Gram-negatív baktériumok, különösen a coliform-baktériumok, a Klebsiella, Salmonella és a Proteus törzsek ellen. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
