173005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavak alkiloxim származékok előállítására
23 173005 24 Az elegyet 1 óra hosszat lassan keverjük, a terméket izopropiléterrel mossuk és szárítjuk. Ily módon 1,94 g gyakorlatilag tiszta sót kapunk. 15. példa 7-/[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-anti-izomer a) A 14. példa szerint előállított dietilaminsót feloldjuk 50 ml metilénkloridban. Az oldatot 25-25 ml 1 n hidrogénklorid-oldattal kétszer, 25 ml vízzel pedig egyszer mossuk. A vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist elkülönítjük és szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon 1,72 g 7-/[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-anti-izomert kapunk. Ezt az 1,72 g terméket argongáz légkörben 8,6 ml 50%-os vizes hangyasavba visszük, utána olajfürdőre tesszük és keverés közben 60 C°-on 20 percig melegítjük. A képződött trifenilkarbinolt vákuumszűréssel elkülönítjük, előbb hangyasav-víz-eleggyel, utána pedig vízzel mossuk. A vizes oldathoz 10 ml etanolt adunk és nagyon nagy mértékben csökkentett nyomáson legfeljebb 35 C° hőmérsékleten betöményítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot háromszor felvesszük 5 ml 1:1 arányú etanol-víz-elegyben, ekkor a termék kristályosodni kezd. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot etanollal felvesszük, az elegyet keverjük, a terméket vákuumszűréssel elkülönítjük, először etanollal, utána pedig éterrel mossuk és szárítjuk. Ily módon 480 mg terméket kapunk. Ebből a termékből környezeti hőmérsékleten pasztát készítünk, a terméket vákuumszűréssel elkülönítjük, előbb etanollal, majd éterrel öblítjük, szárítjuk és így 400 mg terméket kapunk. NMR (DMSO, 60 MHz) ppm: 3,96 (N-OCH3), 7,48 (a triazol-gyűrű protonja). Analízis C^HisOsNsSj képletre (0,5 H20) Számított: C =41,1%, H = 3,9%, N = 17,2%, S = 15,7%, Talált: C =40,9%, H = 3,9%, N = 17,5%, S = 15,7%. 16. példa 3-acetiltiometil-7-/[2-(2-tritilamino-4--tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/--cef-3-em-4-karbonsav-anti-izomer 2,22 g 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoecetsav-anti-izomert argongáz légkörben hozzákeverünk 20 ml száraz tetrahidrofurán, 15 ml metilénklorid és 0,55 ml N-metilmorfolin elegyéhez. Az elegyet ezután —20 C°-ra hűtjük és keverés közben hozzáadunk 0,65 ml izobutilkloroformiátot -35C°-ra való hűtés közben. Ezután az 1,44 g 7-amino-3-acetil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat tartalmazó oldathoz 25 ml metilénkloridot és 1,4 ml vízmentes trietilamint adunk. Az elegyet környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, az oldószert lehajtjuk, a maradékot pedig metilénklorid és 7 ml 1 n hidrogénklorid-oldat elegyében felvesszük. Az elegyet vákuumban szűrjük, metilénkloriddal visszaextraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, vákuumban szűrjük, öblítjük és szárazra pároljuk. Ily módon 4,58 g kívánt nyersterméket kapunk. 17. példa 3-acetiltíometil-7-/[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/-cef-3-em-4-karbonsa v-ant i-izomer 4,58 g 16. példa szerint előállított terméket 30 ml 50%-os vizes hangyasavba keverünk. Az elegyet 20 percig 55 C°-on tartjuk, eközben a képződött trifenilkarbinol kikristályosodik. Az elegyet hűtjük, vízzel hígítjuk, keverjük, a kristályos anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, vízzel öblítjük, szárítjuk és így 1,257 g trifenilkarbinolt kapunk. A szűrletet betöményítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízben felvesszük, az elegyet fél óra hosszat keverjük, a terméket vákuum-szűréssel elkülönítjük, öblítjük, szárítjuk és így 1,68 g nyersterméket különítünk el. A terméket a következő módon tisztítjuk: A kapott 1,68 g terméket 4 ml moláris nátriumkarbonát-oldatban oldjuk. Az oldhatatlan anyagot porítjuk, vákuumban szűrjük, vízzel öblítjük, a szűrlethez 0,24 ml ecetsavat adunk, a csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, vízzel öblítjük, szárítjuk és így 426 mg tisztított terméket kapunk. A szűrlethez 0,15 ml hangyasavat adunk, ekkor kristályosodást észlelünk, a kristályokat vákuumszűréssel elkülönítjük, vízzel öblítjük és így 505 mg tiszta terméket különítünk el, amely 109 C°-on pasztává olvad. Analízis Ci6Hi706N5S3 képletre Számított: C = 40,76%, N = 14,85%, S =20,40%, Talált: C=41,3%, N = 14,4%, S =19,2%. UV (EtOH, 0,1 n HC1) Max. 239 nm El =383 e = 18000 Max. 254 nm Ej = 384 e = 18100 Infl. 280 nm E} = 249 NMR (DMSO, 60 MHz) 3,95 (N-OCH3), 7,45 (a tiazol-gyűrű protonja). 18. példa 3-acetiltiometil-7-/[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/-cef-3-em-4--karbonsav-szin-izomer 4,55 g 3-acetoximetil-7-/[2-(2-amino-4-tiazolil)-2- -metoxiiminoacetil]amino/-cef-3-eni-4-karbonsav-szin-izomert, 1,7 g káliumtioacetátot, 2 g dehidratált mononátriumfoszfátot, 1,05 g nátriumhidrogénkarbonátot feloldunk 20 ml desztillált vízben. Az oldatot másfél óra hosszat 70C°-on tartjuk, ezután 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
