173005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavak alkiloxim származékok előállítására
25 173005 26 2 ml hangyasawal megsavanyítjuk és 60-60 ml metilacetáttal négyszer extraháljuk (az oldhatatlan anyagot vákuumszűréssel eltávolítjuk). A szerves oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot 20 ml 10% vizet tartalmazó acetonban oldjuk és az oldathoz hozzáadunk 0,5 g aktívszenet. Az elegyet 5 percig keverjük, az aktívszenet vákuumszűréssel eltávolítjuk, 10% vizet tartalmazó acetonnal mossuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot abszolút etanollal kezeljük, vákuumban szűrjük, a szilárd anyagot alkohollal és éterrel mossuk. Ily módon vékonyrétegkromatográfiásan tiszta terméket kapunk 1,9 g mennyiségben. NMR (DMSO, 60 MHz) 3,85 (N-OCH3), 6,75 (a tiazol-gyűrű protonja). A termék megegyezik a 6. példa szerint kapott vegyülettel. 19. példa 7-/[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetü]amino/-3-[( 2-metil-1,3,4- -tiadiazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4- -karbonsav-nátriumsó, szín-izomer 2,3 g 2. példa szerint előállított 7-/[2-(2-amino-4- -tiazolil)-2-metoxiiminoacetil]amino/- 3-[(2-metil-1,3,4 -1 i a d iazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-szin-izomer 5 ml acetonnal készített oldatához vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, amellyel a pH-t 7-re állítjuk be. Az elegyhez ezután 0,4 g csontszenet adunk, 5 percig keverjük, a szenet vákuumszűréssel eltávolítjuk és 1:1 arányú víz-aceton-eleggyel mossuk. A szűrlethez 50 ml etanolt adunk, hogy színtelenítsük és utána 30C°-on vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml etanolban felvesszük, a kristályokat trituráljuk, vákuumszűréssel elkülönítjük, előbb etanollal, utána pedig éterrel mossuk. Ily módon 1,3 g kívánt terméket kapunk. Analízis Na: számított = 4,18%, talált = 4,70%. UV etanolban Max. 235 nm Ej = 360 e = 19800 265 nm E} = 322 e = 17770 Inflexió: 280 nm Ej = 295 0,1 n hidrogénkloridot tartalmazó etanolban. Inflexió: 218 nm E} = 244 Max. = 266-267 nm E} = 406 e = 22300 Inflexió: 280 nm E} = 363 20. példa 7-/[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetü]amino/-3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó, szín-izomer 3,35 g 4. példa szerint előállított 7-/[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-rnetoxüminoacetil]amino/- 3-[( 1 -metiltetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-szin-izomert 7 ml metanol és 7 ml moláris, vizes nátriumhidrogénkarbonát elegyébe viszünk. Az elegyet 5 percig környezeti hőmérsékleten keverjük, az oldhatatlan részeket vákuumszűréssel eltávoh'tjuk és 1 : 1 arányú metanol-víz-eleggyel öblítjük. Az oldathoz keverés közben először 85 ml etanolt adunk, ekkor a nátriumsó kikristályosodik. Ezután 170 ml étert adunk hozzá, 10 percig keverjük, a kivált anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, 1 :1 arányú etanol-éter-eleggyel mossuk, amelyet éteres mosás követ, majd szárítjuk. Ily módon 3,26 g kívánt terméket kapunk. A terméket a következő módon tisztítjuk: A fenti sót 40 ml vízben oldjuk és az oldathoz hozzáadunk 0,6 ml ecetsavat, ezzel az oldat pH-ját 6,8—7 értékre állítjuk be. Az oldatot etanollal hígítjuk, utána az oldószert csökkentett nyomáson és 35 C° alatti hőmérsékleten lehajtjuk. A maradékot etanollal felvesszük a víz eltávolítása érdekében és utána szárazra pároljuk. A maradékot 16 ml metanolban felvesszük, az oldatot 160 ml acetonnal hígítjuk és így a sót kikristályosítjuk. Az elegyet 5 percig keveijük, a szilárd anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, előbb acetonnal, majd éterrel mossuk. Ily módon 2,3 kívánt terméket kapunk. [“Id0 = -13,5° ± 1 (1%-nál, vízben) Analízis Na: számított = 4,31%, talált = 4,8%. 21. példa 3-acetiltiometil-7-/[2-(2-amino-4-tiazolil)-2- -metoxiiminoacetil]amino/-cef-3-em-4- -karbonsav-nátriumsó, szín-izomer 4,5 g 6. példa szerint előállított 3-acetiltiometil-7-/[2-(2-amino-4-tiazolil)-2- metoxiiminoacetiljamino/-cef-3-em-4-karbonsav-szin-izomert környezeti hőmérsékleten be viszünk 9 ml metanol és 9 ml vizes, moláris nátriumhidrogénkarbonát-oldat elegyébe. A reakcióelegyet 5 percig környezeti hőmérsékleten keverjük, az oldhatatlan részt vákuumszűréssel eltávolítjuk és 1:1 metanol-víz-eleggyel mossuk. Az oldathoz keverés közben 110 ml etanolt adunk és ekkor a nátriumsó kikristályosodik. Az elegyet 220 ml etiléterrel hígítjuk, keverjük, a kivált kristályokat vákuumszűréssel elkülönítjük és előbb 1 :1 arányú etanol-éter-eleggyel, utána pedig éterrel mossuk, szárítjuk és így a kívánt terméket kapjuk. A kapott nátriumsót a következő módon tisztítjuk: A terméket 40 ml vízben oldjuk és az oldat pH-ját néhány csepp ecetsav hozzáadásával 6,8—7 értékre állítjuk be. Ezután az oldatot 100 ml etanollal hígítjuk, ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson és 35 C° alatti hőmérsékleten lehajtjuk. A koncentrátumot felvesszük, 50—50 ml etanollal kétszer kezeljük és a második alkalom után szárazra pároljuk. A maradékot 15 ml metanolban oldjuk, az oldhatatlan anyagot szűréssel leválasztjuk, majd a metanolos oldatot 150 ml acetonnal hígítjuk. A nátriumsó kikristályosodik, az elegyet 5 percig keveijük, a kristályos anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, előbb acetonnal, azután pedig éterrel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
