173003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo[3,4-b]izokinolinok előállítására
9 173003 10 metil-N ’-(3-piridil)-l ,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolin-karbotioamid előállítására leírt módszer szerint állítható elő. Az (R ,S)-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-izoldnolin E. Schipper és munkatársai [J. Med. Pharm. 5 Chem., 4, 79 (1961)] módszere szerint DL-fenilalaninból állítható elő. 4. példa 19 g (R,S)-6-fluor-3-hidroximetil-N’-(3-piridil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolin-karbotioamid és 240 ml 6 n sósav keverékét 1 óra hosszat 65°-on melegítjük, majd 0°-ra hűtjük, 10 n nátriumkar- 15 bonát-oldattal meglúgosítjuk, és összesen 450 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket 40°-on, 25 torr 20 nyomáson bepárolva, majd a kapott maradékot acetonitrilből átkristályosítva, 14 g (R,S)-8-fluor-3- ( 3 - piridil-imino)-1,5,10,1 Oa-tetrahidro-tiazolo [3,4-b ]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 139°. Az (R,S)-6-fluor-3-hidroximetil-N’-(3-piridil)-l,2,- 25 3,4-tetrahidro-2-izokinolin-karbotioamid a következő módon állítható elő: 20 g (R,S)-6-fluor-3-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 250 ml etanollal készült oldatához 30 15°-on 5 perc alatt hozzáadunk 15 g 3-piridil-izotiocianátot. A hőmérséklet ezután fokozatosan 25°-ra emelkedik, majd fehér csapadék képződik. A reakciókeveréket 20°-on 20 óra hosszat keverjük, majd a csapadékot szűréssel elválasztjuk. A 35 csapadékot 40 ml dietiléterrel mosva és szárítva, fehér kristályok alakjában 34 g (R,S)-6-fluor-3- -hidroximetil-N’-(3-piridil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolin-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 190°. 40 Az (R,S)-6-fluor-3-hidroximetil-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolint a következő módon állíthatjuk elő: 79 g (R,S)-3-etoxikarbonil-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid 280 ml víz és 280 ml 45 etanol elegyével készült oldatához hozzáadjuk 46 g nátriumbórhidrid 280 ml víz és 280 ml etanol elegyével készült oldatát, és közben a reakciókeverék hőmérsékletét 15°-on tartjuk, majd 20°-on 20 óra hosszat keverjük. 50 A kapott oldatot 25 ton nyomáson, 40°-on bepároljuk, a száraz maradékot 500 ml vízben oldjuk, és az oldatot összesen 500 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, a kevés oldatlan anyagot szűréssel 55 eltávolítjuk, és a szüredéket nátriumszulfáton szárítás után 25 torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot acetonitrilből átkristályosítva, fehér kristályok alakjában 27 g (R,S)-6-fluor-3- -hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint kapunk. 60 Olvadáspontja 121°. Az (RjS)-3-etoxikarbonil-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrogénkloridot a 73 07115 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben leírt módszerrel állíthatjuk elő. 6S 5. példa- 33,6 g (R,S)-6,7-metiléndioxi-3-hidroximetil-N’-( 3-piridil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolin-karbotioamid és 336 ml 6 n sósav keverékét 90 percig 100°-on melegítjük, majd 0°-ra hűtjük, és káliumkarbonáttal meglúgosítjuk, majd 500 ml metilénkloriddal ötször extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, és a sárga oldatlan anyagot 10 szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket vízmentes káliumkarbonáton szárítva, majd 40°-on, 25 torr nyomáson bepárolva, 11,45 g kristályos terméket kapunk. Olvadáspontja 191°. Acetonitril !és dimetilformamid 7 :1 térfogatarányú elegyéből kétszer átkristályosítva, halványsárga kristályok alakjában 4,5 g (R,S)-7,8-metiléndioxi-3-(3-piridilimino)-1,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 201°. Az (R S)-6,7-metiléndioxi-3-hidroximetil-N’-(3- -piridil)-l ,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolin-karbotioamidot a következő módon állíthatjuk elő: 20,7 g (R,S)-6,7-metiléndioxi-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 400 ml etanollal készült oldatához 27°-on néhány perc alatt hozzáadunk 15 g 3-piridil-izotiocianátot. A hőmérséklet 37°-ig emelkedik, majd hirtelen fehér csapadék jelenik meg. Miután a reakciókeveréket 20 körül 20 óra hosszat kevertük, a csapadékot szűréssel elválasztjuk, mire halványsárga kristályok alakjában 34 g (R,S)-6,7-metiléndioxi-3-hidroximetil-N’-(3-piridil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolin-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 212°. Az (R,S)-6,7-metiléndioxi-3-hidroximetil-l ,2,3,4- -tetrahidro-izokinolint a következő módon állítjuk elő: 71,5 g nátriumbórhidrid 550 ml etanol és 550 ml víz elegyével készült oldatához 10 és 20° között hozzáadjuk 115 g (R,S)-6,7-metiléndioxi-3- -etoxikarbonil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrogénklorid 550 ml víz és 550 ml etanol elegyével készült oldatát. A reakciókeveréket 20°-on 30 percig keverjük, majd visszafolyatás közben 3 óra hosszat forraljuk. Ezután a reakciókeveréket 25 torr nyomáson bepároljuk, a száraz maradékhoz 1000 ml vizet és 600 ml metilénkloridot adunk, az oldatlan terméket szűréssel elválasztjuk, és szárítjuk. A szüredéket dekantálva, a vizes fázist összesen 600 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítve, káliumkarbonáton szárítva, majd 40°-on, 25 torr nyomáson bepárolva, 5 g terméket kapunk. Olvadáspontja 144°. Ezt a szilárd anyagot és a szűréssel elválasztott oldatlan terméket etilacetátból átkristályosítva, fehér kristályok alakjában 49,9 g (R,S)-6,7-metiléndioxi-3-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint kapunk. Olvadáspontja 144°. Az (R,S)-6,7-metiléndioxi-3-etoxikarbonil-l ,2,3,4- -tetrahidro-izokinolin-hidrogénkloridot H. Kató és munkatársai [Chem. Pharm. Bull., 21, 2043 (1973)] módszere szerint állítjuk elő. 5
