173003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo[3,4-b]izokinolinok előállítására
11 173003 12 6. példa 1,3 g (S)-3-hidroximetil-N’-(5-izokinolil)-l,2,3,4- -tetrahidro-2-izokinolin-karbotioamid 20 ml 6 n só- 5 savval készült oldatát 1 óra hosszat 100°-on melegítjük. Lehűlés után az oldatot 60°-on, 40 torr nyomáson térfogatának egyharmadára bepároljuk, 5 ml 10 n nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd 25 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk. 1° A szerves kivonatokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 40°-on, 25 torr nyomáson bepároljuk, mire világos sárgás-rózsaszínű kristályok alakjában 0,8 g (S)-3-(5-izokinolil-imino)- I5 -1,5,10,1 Oa-tetrahidro-t iazolo [3,4-b jizokinolint kapunk. Olvadáspontja 164°. [ajo0 = -197 ± 2,5° (c = 2, kloroform). Az (S)-3-hidroximetil-N’-(5-izokinolil)-l,2,3,4-tet- 20 rahidro-2-izokinolin-karbotioamid a következő módon állítható elő: 0,82 g (S)-3-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 10 ml etanollal készült oldatához hozzá- 25 adunk 0,93 g 5-izokinolil-izotiocianátot. Miután a reakciókeveréket 15 óra hosszat 20°-on tartottuk, a keletkezett kristályokat szűréssel elválasztjuk. A kristályokat etanollal mosva és 60°-on, 0,1 torr nyomáson szárítva, 1,3 g (S)-3-hidroximetil-N’-(5- 30 -izokinolil)-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolin-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 190°. Az 5-izokinolil-izotiocianátot a következő módon állíthatjuk elő: 35 10,1 g trietilamin és 40 ml széndiszulfid 20 ml piridinnel készült oldatához -10°-on keverés közben hozzácsepegtetjük 14,4 g 5-amino-izokinolin 40 ml piridinnel készült oldatát. Miután a 40 reakciókeveréket 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartottuk, hozzácsepegtetjük 20,6 g N,N’-diciklohexilkarbodiimid 20 ml piridinnel készült oldatát. A keverést ezután -10°-ról +20°-ra emelkedő hőmérsékleten 3 óra hosszat, majd 45 20°-on 20 óra hosszat folytatjuk. A keletkezett N,N’-diciklohexiltiokarbamidot szűréssel elválasztjuk, és 50 ml metilénkloriddal mossuk, majd a szüredéket 40°-on, 20 torr nyomáson bepároljuk. A szilárd maradékhoz 100 ml metilénkloridot adunk, 50 az oldatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, és 30 ml metilénkloriddal mossuk, a szüredéket 40°-on, 20 torr nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml forró acetonitrilben oldjuk, a lehűlés után kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, majd 180 ml 55 szuszpendáljuk. A szuszpenziót keverjük, és az oldatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket 50°-on, 20 torr nyomáson bepá- 60 rolva, száraz maradékként sárgás-rózsaszín kristályok alakjában 5,9 g 5-izokinolil-izotiocianátot kapunk. 40 ml acetonitrilből átkristályosítva olvadáspontja 99°, és 1 torr nyomáson, 70°-on szublimálva olvadáspontja 102°. izopropiléterben 20 -on 30 percig 1,3 g (S)-3-klór-l ,5,10,1 Oa-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinoliniumklorid 15 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához keverés közben lassan hozzáadjuk 0,5 g 3-amino-piridin 10 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját, majd hozzácsepegtetünk 2,9 ml trietilamint 5 ml acetonitrilben. A reakciókeverék kissé felmelegszik, a szuszpenzió részben feloldódik, majd csapadék keletkezik. A keverést 20°-on 2 óra hosszat folytatjuk, majd a reakciókeveréket 50°-on, 25 torr nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 25 ml víz és 50 ml metilénklorid keverékében oldjuk, a szerves fázist dekantáljuk, és 30 ml n sósavval kétszer extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 10 n nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk, és 30 ml metilénkloriddal kétszer extraháljuk. A szerves fázist vízzel mosva, magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és 25 torr nyomáson szárazra párolva, 0,5 g (s) - 3-( 3 - piridil-imino)-l ,5,10,1 Oa-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Benzol és izopropiléter 1 :3 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva olvadáspontja 111°. [aß°= -260 ± 7° (c = 2, etanol). Az (S)-3-klór-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinoliniumkloridot a következő módon állíthatjuk elő: 2,2 g (S)-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin-3-tion 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához nedvesség kizárásával, keverés közben, 20°-on hozzácsepegtetünk literenként 2 mól foszgént tartalmazó 20 ml toluolos oldatot. A reakciókeverék 15 perc múlva zavarossá válik, a keverést további 5 óra hosszat folytatjuk, majd 1 óra hosszat 50°-on melegítünk. Az oldószert 60°-on, 25 torr nyomáson ledesztillálva, nagyon higroszkópos fehér kristályos por alakjában 2,6 g (S)-3-klór-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinoliniumkloridot kapunk. Az (S)-l, 5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin-3-tiont a következő módon állíthatjuk elő: 100 g (S)-3-hidroxiszuIfoniloximetil-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 4000 ml 0,25 n nátriumkarbonát-oldattal készült oldatához 20°-on, erős keverés közben hozzácsepegtetünk 40 g széndiszulfidot. A reakció exoterm. Csapadék keletkezik, majd a reakciókeverék megsűrűsödik. A keverést 3 óra hosszat folytatjuk, majd a reakciókeveréket 4 n sósavval közömbösítjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, vízzel bőségesen mosva, majd 3000 ml etanolból átkristályosítva, finom fehér tűkristályok alakjában 77 g (S)-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin-3-tiont kapunk. Olvadáspontja 150°. [°0d = -377 ±4° (c = 1, kloroform). Az (S)-3-hidroxiszulfoniloximetil-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolint a következő módon állíthatjuk elő: 41 g (S)-3-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 13 ml, 1,83 fajsúlyú kénsav és 70 ml víz elegyével készült oldatát 110°-on melegítjük. A reakciókeverékből 50 ml vizet ledesztillálunk, majd 100°-on, 20 torr nyomáson a keveréket bepároljuk. 7. példa 6
