172992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2''-,furil)-benzimidazol előállítására
172992 4 Az oxidációhoz a réz(Il)-acetát alkalmazása ismert az irodalomban. Az eljárást R. Weidenhangen (Ber. 69. B. 2263, 1936) írta le s az irodalomban „Weidenhangen-módszer”-ként lett ismeretes. 1 mól orto-fenilén-diamint és 1 mól aldehidet 2 mól réz(II)-acetát jelenlétében reagáltatva vizes oldatban a benzimidazol származék réz(I)-sőval alkotott komplex vegyülete az oldatból forralás hatására kiválik. A keletkezett komplex vegyületet vízben - vagy ha az imidazol származék vízben oldhatatlan, úgy alkoholban — szuszpendálják, majd a szuszpenzióba kénhidrogént vezetve, a komplexet elbontják. A rézszulfid csapadék leszűrése után az oldatból a végtermék tiszta formában kristályosodik. A módszerrel 2-(2’ furil)-benzimidazolt 65%-os hozammal állítottak elő, az olvadáspont 285—286 C° (676 196 lajstromszámú német szabadalmi leírás). Ugyanerre az eljárásra vonatkoznak még 629 098 lajstromszámű belga, 966 796 lajstromszámú angol, 1 476 579 lajstromszámú francia szabadalmi leírások. Ezek szerint orto-fenilén-diamint 6—20% feleslegben alkalmazott furfurollal reagáltatnak 8—10% feleslegben alkalmazott réz(II)-acetát jelenlétében, metanolos közegben. Az orto-fenilén-diamin alkoholos oldata 0,4-1 mól/liter koncentrációjú, a réz(II>acetátot 0,4 mól/liter koncentrációjú vizes oldatban alkalmazzák. A reakcióidő komplex vegyület előállításánál 0,5—2 óra között változik, a komplexet etanolos szuszpenzióban kénhidrogénnel bontják el. Kutatásaink során a réz(II)-acetáttal való oxidáció helyett rézszulfátot alkalmaztunk. így Furidazol hatóanyagot nyertünk. A lejátszódó reakció tisztázása céljából meghatároztuk az orto-fenilén-diamin, furfurol és rézszulfát reakciójával keletkező rézkomplex összetételét. A teljes elementáranalízis — a szén, hidrogén, nitrogén és oxigén tartalom meghatározása Carlo Erba CHNO Analizátorrd, a kéntartalom meghatározása égetéssel, a réztartalom meghatározása piroszulfátos feltárással, majd titrálással - a következő összetételt szolgáltatta: 1 karbon 42,80% hidrogén 2,81% nitrogén 8,79% oxigén 14,38% kén 3,38% réz 27,43% 100,08% Röntgendiffraktometriás módszerrel meghatároztuk a molekulasúlyt, ez 937,2-nek adódott. A káliumbromid tablettában felvett infravörös spektrum a Furidazol jellemző sávjait mutatta. Vizsgálataink alapján a rézkomplex összetétele az I. ábra szerinti: a rézkomplexnek az összetétel alapján számított molekulasúlya 936,8. Anyagmérleg felvételével meghatároztuk a lejátszódó reakció egyenletét és azt a II. ábra mutatja. A rézkomplex előállításának hozama 86 ± 2%. Míg a „Weidenhangen módszer” szerinti, azaz réz(II)-acetáttal való oxidációnál egy mól Furidazol hatóanyag előállításához két mól réz(H)-acetát szükséges, addig az általunk felfedezett fenti reakció szerint, amelynél az oxidációt rézszulfáttal végezzük, egy mól Furidazol előállításához csak 1.33 mól rézszulfát szükséges. A réz(II)-acetáttal képzett komplexből a hatóanyag kénhidrogénnel szabadítható fel. Ez esetben a reakció során ecetsav is felszabadul. A rézszulfáttal képzett komplex vegyületből kénhidrogénnel keletkezik ugyan Furidazol hatóanyag, a hozam azonban rossz, mert a reakció során itt kénsav szabadul fel. Ez nátriumkarbonát hozzáadásával javítható, de sokkal előnyösebb a rendkívül veszélyes kénhidrogén helyett szilárd vagy folyékony halmazállapotú szulfid ion generáló anyagot pl. nátriumszulfidot, tioacetamidot alkalmazni, mert ily módon megfelelő hozam érhető el. A keletkezett termék és melléktermék elemzésével, valamint teljes anyagmérleg felvétellel meghatároztuk a reakció egyenletét (II. ábra). A céltermék hozama 84 ± 3%, ha a reaktánsokat az egyenlet szerinti sztöchiometrikus mennyiségekben alkalmazzuk. A szulfidot 10—15% feleslegben alkalmazva 90%-os hozam érhető el. Míg a „Weidenhangen-módszer” szerinti eljárásnál egy mól Furidazol hatóanyag előállításához egy mól kénhidrogén szükséges, addig az általunk alkalmazott reakcióban 1 mól rézkomplex bontásához 1,33 mól szulfid szükséges, azaz egy mól Furidazol előállításához mindössze 0,445 mól. A két lépés hozamát összegezve a céltermék 74-77%-os hozammal állítható elő, az általunk elért hozam jobb az irodalomban közölt hozamadatoknál és a fajlagos anyagfelhasználás is jobb az ismert eljárásoknál. A találmány szerinti eljárás lényege tehát, hogy az orto-fenilén-diamin és aldehid reakcióját sztöchiometrikus mennyiségű rézszulfát jelenlétében végezzük. Az oxidáció eredményeként keletkezett rézkomplex 1 móljához alkoholos közegben legalább 1.33 mól szulfid alkalmazása esetén a hatóanyagot vízzel kicsapjuk. A szulfidot előnyösen legfeljebb 1,6 mól mennyiségben alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás példaképpeni foganatosítási módjait az alábbiakban ismertetjük. 1. példa A rézkomplex előállítása 81 g (0,75 mól) orto-fenilén-diamint 350 ml alkoholban oldunk, keverés közben hozzáadunk 250 g (1 mól) kristályos rézszulfátot 2000 ml vízben oldva, majd a reakcióelegyhez 62,3 ml (0,75 mól) fiirfurolt adunk. Az elegyet 4 órán át refluxoltatjuk, a kivált terméket szűrjük, vízzel mossuk és 100—120C°-on szárítjuk. A termék 201,5 g a hozam 86%. Az így előállított termékből 234 g (0,25 mól) rézkomplexet 500 ml alkoholban keveréssel szusz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
