172980. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indánkarbonsav-származékok előállítására
5 172980 6 A sav hidrolízise és megfelelő kezelése után (V) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet ezután a B módszernél leírt reakciólépéseket követve feldolgozunk és kialakítjuk a kívánt vegyületeket. A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatását, így a gyulladásellenes, fájdalomcsillapító és lázcsökkentő hatást, állatkísérletekkel bizonyítottuk. Ezek a példák azonban nem korlátozó jellegűek. A - A termékek kevéssé toxikusak. Az 5-benzoil-2-indán-karbonsav esetében a DLS0 egereknél perorális beadásnál = 2000 mg/kg. B — A korai gyulladással szembeni védőhatást albino tengerimalacokon határoztuk meg WINDER és mtsai. módszere segítségével (Arch. Inv. Pharmacodyn. 1958, 116, 261). Megállapítottuk a termék DA50 értékét, mégpedig azt a mennyiséget, amely perorális beadásnál 50%-al csökkenti a gyulladásos bőrpirosságot, amelyet a tengerimalac szőrtelenített háti részének ultraibolya fénnyel történt besugárzásával idéztük elő, az 5-benzoil-2-indánkarbonsav DAS0 értéke = 40 mg/kg. C — A gyulladásgátló hatást a karragenin-ödéma teszttel határoztuk meg WINTER és mtsai. módszere szerint (Proc. Exp. Biol. Med. 111, 544-47). Meghatároztuk azt az anyagmennyiséget, amely perorális beadáskor patkányoknál védettséget adott ödéma ellen. Ez utóbbit a patkányok talpboltozatába befecskendezett karrageninszuszpenzióval idéztük elő. A DA30 dózis az a mennyiség, amely 30%-ban gátolja az ödémát. Az 5-benzoil-2-indánkarbonsav DA30 értéke = 18 mg/kg. D - A fájdalomcsillapító hatást egereknél KOSTER és mtsai. módszere szerint határoztuk meg (Fred. Proc. 1959, 18, 412). Meghatároztuk azt az anyagmennyiséget, amely perorális beadásnál 50%-ban csökkentette egy ecetsav-oldat intraperitoneális befecskendezésével okozott fájdalmas görcsöket. Az 5-benzoil-2-indánkarbonsav DAS0 értéke ebben az esetben 40 mg/kg. E — A lázcsillapító hatást patkányok esetében határoztuk meg azzal, hogy megállapítottuk azt az adagot, amely perorális beadásnál megakadályozta a 25%-os sörélesztő-szuszpenzió szubkután befecskendezésével kiváltott hőemelkedést. Az 5-benzoil-2-indánkarbonsav DAS0 értéke ebben az esetben = 41 mg/kg. A találmány szerinti terápiás készítmények legalább egy találmány szerinti eljárással előállított, hatóanyagot és valamely vivőanyagot vagy egy szilárd vagy folyékony hígítóanyagot tartalmaznak és tabletták, befecskendezhető oldatok, kúpok és hasonlók formájában készíthetők el. Gyógyszerkészítési példa 5-benzoil-2-indánkarbonsav 200 mg Kötőanyagok: laktóz 30 mg búzakeményítő 29 mg talkum 10 mg zselatin 5 mg alginsav 20 mg keményítőliszt 5 mg magnéziumsztearát 1 mg egyetlen tablettára 300 mg Az (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket 50 mg és 500 mg közötti hatóanyagot tartalmazó egységdózisokban készíthetjük el gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsülapító szerekként. Az adagolást úgy szabályozzuk, hogy a legjobb gyógyászati hatást érjük el. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákon is bemutatjuk, de a találmány oltalmi köre nem korlátozódik csupán a példákban bemutatott módszerekre. 1. példa 5-benzoil-2-indán-metilkarboxilát (1) képletű vegyület Ci8H1603 mólsúly = 280,31 Egy 250 ml-es reaktorba, amely keverővei, egy megfelelő hűtővel, brómozó fiolával és hőmérővel van ellátva, beviszünk 23,2 g (0,173 mól) alumíniumkloridot 40 ml metilénkloridban szuszpendálva. Ezután környezeti hőmérsékleten lassú ütemben ehhez hozzáadunk 35,3 g (0,252 mól) benzoilkloridot 40 ml metilénkloriddal készített oldat alakjában. Az alumíniumklorid oldódni törekszik, miközben a hőmérséklet fokozatosan néhány fokkal emelkedik. Az elegyet olyan mértékben hűtjük, hogy hőmérséklete 20 C° körül legyen és hozzáadjuk 11,1 g (0,63 mól) 2-indánmetilkarboxilát 50 ml metilénkloriddal készített oldatát. Az elegy hőmérséklete a hozzáadás folyamán fokozatosan emelkedik és a reakcióelegy világos barnává válik. Az elegyet 1 óra hosszat környezeti hőmérsékleten keverjük, utána pedig 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően a reakcíóelegyet lehűtjük, megsavanyított jeges vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kivonatot előbb szódás vízzel, utána gyengén savas vízzel és végül vízzel mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Ezután a kivonatot szűrjük, a szűrletet betöményítjük és a maradékot desztilláljuk, a 0,6-0,8 torr nyomáson és 178—184 C° hőmérséklettartományban forró frakciót felfogjuk. 2. példa 5-benzoil-2-indánkarbonsav (2) képletű vegyület C17H1403 mólsúly = 266,28 Egy 100 ml-es reaktorba, amely ke verővel és megfelelő hűtővel van felszerelve, egymásután beviszünk 2,2 g (0,026 mól + 50%) káliumkarbonátot 40 ml vízzel készített oldat alakjában és 7,3 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
