172966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-aril-18,19,20-trinor-proszt-16-insav-származékok előállítására
15 172966 16 6. példa 53 mg 9a,lla,15-trihidroxi-17-[3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-fenil]-l8,19.20-trinor-proszta-5-cisz,l 3- -transz-dién-16-in-sav 2 ml 2:1 arányú ecetsav-víz eleggyel készített oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 3% ecetsavat tartalmazó etilacetátot használunk. C—15 epimer-elegy formájában 9 a, 1 la,15-trihidroxi-l 7-(3-hidroxi-fenil)-18,19,20-trinor-proszta-5-cisz, 13-transz-dién-16-in-savat kapunk, Rf=0,36 és 0,43 (3% ecetsavat tartalmazó etilacetáttal futtatva). A termék penta-(trimetilszilil)-származékának tömegspektrumában M+= 760,3833 értéknél jelenik meg csúcs (a C38H6806Sis képletre számított érték 760,3863). A termék deuteroacetonban felvett NMR-spektrumában a következő 5-értékeknél észlelhető jellemző sáv: 6,7-7,4 (4H, multiplett, aromás protonok), 5,7—5,9 (2H, multiple», transz-olefin protonok), 5,3-5,6 (2H, multiplett, cisz-olefin-protonok), 5,0-5,1 (1H, multiplett, C-15 proton), 3,6-6,2 (széles sáv, labilis C—9 és C—11 protonok). 7. példa A 2. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy 17-(3-fluor-fenil)-15- -hidroxi-9a, lla-di-(4-fenil-benzoiloxi)-18,19,20-trin o r -proszta-5-cisz, 13-transz-dién-16-in-sav-metilészter helyett 11 a, 15-dihidroxi-17-fenil-9a-(4-fenil-benzoiloxi) -18,19,20-trinor-proszta-5-cisz, 13-transz-dién-l 6- -in-sav-metilészterből indulunk ki. Teimékként C—15 epimer-elegy formájában 9a,lla,15-trihidro x i-1 7 - f enil-18,19,20-trinor-proszta-5-cisz, 13-transz-dién-16-in-savat kapunk, Rf= 0.27 és 0,37 (3% ecetsavat tartalmazó etilacetáttal futtatva). A polárosabb epimer tetra-(trimetilszilil)-származékának tömegspektrumában M+= 672,3464 értéknél észlelhető csúcs (a C35H60O5SÍ4 képletre számított érték 672,3519). A termék deuteroacetonban felvett NMR-spektrumában a következő 6-értékeknél észlelhető jellemző abszorpció: 7,2—7,5 (5H, multiplett, aromás protonok), 5,6—5,8 (2H, multiplett, transz-olefin protonok), 5,1—5,6 (2H, multiplett, cisz-olefin protonok), 4,95—5,05 (1H, C—15 proton). A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált vegyületet a 3. példa második részében ismertetett lépés-sorozattal állíthatjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 7-[2|3-formil-3a-hidroxi-5a-(4-fenil-benzoiloxi)-ciklo pent -1 a-il)-he ptánsav- met ilészter helyett 7-[2ß-formil-3a-hidroxi-5a-(4-fenil-benzoiloxi)-ciklopent-la-il]-hept-5-cisz-én-sav-metilésztert, 2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-but-3-inil-foszfonsav-dimetilészter helyett pedig 2-oxo-2-fenil-but-3-inil-foszfonsav-dimetilésztert használunk fel. Az így kapott lla-hidroxi-15-oxo-17-fenil-9a-(4-fenil-benzoiloxi)-18,19,20 -1 r inor-proszta-5-cisz, 13-transz-dién-16-in-sav-metilészter Rf-értéke 0,33 (éterrel futtatva). A termék deuterokloroformban felvett NMR-spektrumában a következő 6-értékeknél észlelhető jellemző sáv: 8,15 (2H, dublett, J = 8 Hz) és 7,05-7,8 (13H, multiplett, aromás protonok és C —13 proton), 6,5 (2H, dublett, J=16Hz, C—14 protonok), 5,2—5,6 (3H, multiplett, cisz-olefin protonok), 4,1 —4,4 (1H, multiplett, C—9 proton), 3,56 (3H, szingulett, metilészter protonjai). Ezt a vegyületet az 1. példa utolsó bekezdésében ismertetett módon redukáljuk. C—15 epimerek formájában 1 la,15-dihidroxi-17-fenil-9a-(4-fenil-benzoiloxi)-l 8,19,20-trinor-proszta-5-cisz, 13- -transz-dién-16-in-sav-metilésztert kapunk, Rf=0,51 és 0,61 (etilacetáttal futtatva). 8. példa A 2. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy 17-(3-fluor-fenil)-15- -h i droxi-9a, 11 a-bisz-(4-fenil-benzoiloxi)-18,19,20-trin o r - proszta-5-cisz, 13-tramz-dién-16-in-karbonsav-metilészter helyett 17-(3-fluor-fenil)-15-hidroxi-15-metil-9a, 1 la,-bisz(4-fenil-benzoiloxi)-18,19,20-trinor-proszta-5-cisz,l 3-transz-dién- 16-in-sav-metilészterből indulunk ki. Termékként C—15 epimer-elegy formájában 17-(3-fluor-fenil)-9a,l la,15-trihidroxi-15- -metil-1 8,19,20-trinor-proszta-5-cisz,13-transz-dién-16-in-savat kapunk, Rf=0,30 és 0,36 (3% ecetsavat tartalmazó etilacetáttal futtatva). A termék tetra-(trimetilszilil)-származékának tömegspektrumában M+= 704,3518 értéknél jelenik meg csúcs (a C36H6iFOsSi4 képletre számitott érték 704,3581). A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált 17-(3-fluor-fenil)-15-hidroxi-15-metil-9a,l la-bisz(4-fenil-benzoiloxi)-18,19,20-trinor-proszta-5- -cisz, 13-transz-dién-l 6-in-sav-metilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: 168 mg 17-(3-fluor-fenil)-9-oxo-9a.l la-bisz(4-fenil-benzoiloxi)-l 8,19,20-trinor-proszta-5-cisz,13- -transz-dién-16-in-sav-metilészter 7 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 63,5 /zliter 3.4 mólos dietiléteres metil-magnézium-jodid oldatot adunk, és a reakcióelegyet fél órán át keverjük. Ezután az degyhez további 63,5 juliter 3.4 mólos metil-magnézium-jodid oldatot adunk, és a keverést folytatjuk. Fél óra elteltével az elegyhez vizes nátrium-hidrogéntartarát oldatot, telített, vizes nátriumklorid-oldatot és etilacetátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk. 17-(3-Fluor-fenil)-15- -hidroxi-1 5-metil-9a,l 1 a-bisz(4-fenil-benzoiloxi)-18,19,20 -t rinor-proszta-5-cisz,l 3-transz-dién-l 6-in-sav-metilésztert kapunk, Rf=0,28 (15% etilacetátot tartalmazó toluollal futtatva). A termék deuteroacetonban felvett NMR-spektrumában a következő 6-értékeknél észlelhető jellemző abszorpció: 7,1-8,3 (22H, multiplett, aromás protonok), 6,22 (1H, kettős dublett, J=15Hz, J1=7Hz, C-13 proton), 5,98 (1H, dublett, J = 15Hz, C—14 proton), 5,2—5,7 (4H, multiplett, C-9, C—11 és cisz-olefin protonok), 3,51 (3H, szingulett, metilészter protonjai), 1,62 (3H, szingulett, C—15 metil-csoport protonjai). 5 10 15 :n-I s 10 ■ ^ 40 15 50 55 50 65 8
