172966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-aril-18,19,20-trinor-proszt-16-insav-származékok előállítására
17 172966 18 17 -( 2-Fluor-fenil)-9a,l la,l 5-tri--(terahidropiran- 2 - il-oxi)-18,19,20-t rinor-proszta-5 -cisz, 13 -t ransz-dién-16-in-l-ol (C—15 epimer-elegy) 2 ml 2 : 1 arányú ecetsav-víz eleggyel készített oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk. C—15 epimer-elegy formájában 17-(2-fluor-fenil)-9a,l la,15-trihidroxi-18,19,20-trinor-proszta-5-cisz,l 3-transz-dién-6-in-l -olt kapunk, Rf= 0,3 (3% ecetsavat tartalmazó etilacetáttal futtatva). Tömegspektrum csúcsértéke: M+= 676,3608 (a C3SH6iF04Si5 képletre számított érték 676,3631). A fenti reakcióban felhasznált kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 15 mg 17-(2-fluor-fenil)-9a,lla,15-trihidroxi-18,19,20-trinor-proszta-5-cisz,l 3-transz-dién-l 6-in-sav (C-15 epimer-elegy) 1 ml metilénkloriddal készített oldatához 0 C°-on, argon-atmoszférában 25 mg újra desztillált 2,3-dihidropiránt, majd 7 pliter 1%-os vízmentes tetrahidrofurános p-toluolszulfonsav-oldatot adunk. 20 perc elteltével az oldatot a 4. példában ismertetett módon feldolgozzuk. Nyers 17-(2-fluor-fenil)-9a,l la,15-trisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-18,19,20-trinor-proszta-5-cisz,13-transz-dién-16-in-sav-tetrahidropiran-2-il-észtert kapunk, Rf= 0,84 (3% jégecetet tartalmazó etilacetáttal futtatva). 45 mg így kapott nyers terméket 2 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz fölöslegben vett lítium-alumíniu n-hidridet adunk. Az elegyet 45 percig szobahőmérsékleten, argon-atmoszférában keverjük, majd a redukálószer fölöslegét vízzel elbontjuk, és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Nyers 17-(2-fluor-fenil)-9a,1 la,l 5-trisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-l 8,19,20-trinor-proszta-5-cisz, 13-transz-dién-16-in-1 -olt (C—15 epimer-elegy) kapunk, amit tisztítás nélkül használunk fel a következő reakcióban. 9. példa 10. példa Injekciós készítmény előállítása 17-(3-Fluor-fenil)-9a, 11 a, 15a-trihidroxi-18,19,20-trinor-proszta-5-cisz,l 3-transz-dién-16-in-sav 250/rg Nátriumcitrát (B. P. minőségű) 30,5 mg Vízmentes citromsav (B. P. minőségű) 2,8 mg Nátriumklorid (Ph. Eur. minőségű) 35,0 mg Injekciós célokra alkalmas víz (Ph. Eur. minőségű) ad 5,0 ml A víz főtömegében feloldjuk a nátriumcitrátot, a citromsavat és a nátriumkloridot, az oldathoz hozzáadjuk a hatóanyagot és az így kapott oldatot vízzel a kívánt térfogatra egészítjük ki. Az oldatot szűrjük, a szűrletet semleges üveg-ampullákba töltjük, majd autokláv-kezeléssel sterilizáljuk. Humánvagy állatgyógyászati célokra alkalmas injekciós készítményt kapunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 17-aril-18,19,20-t rinor-proszt-16-in-sav-származékok- ahol az (a) képletű gyűrű (b) vagy (c) képletű csoportot jelent, R1 jelentése karboxil-csoport, hidroximetil-csoport, vagy 2—6 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, R2 és R4 hidrogénatomot jelent, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkil-csoport, A jelentése etilén- vagy cisz-vinilén-csoport, X jelentése etilén- vagy transz-vinilén-csoport, és Rs jelentése adott esetben 1—5 szénatomos alkil-. alkoxi- vagy halogénalkil-csoporttal, halogénatommal, hidroxil-csoporttal vagy tetrahidropiran-2-il-oxi-csoporttal szubsztituált fenil-csoport -, előállítására, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol az (a) képletű gyűrű (b) képletű csoportot jelent, R1 jelentése karboxil-csoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, és R2, R5, A és X jelentése a tárgyi körben megadot*, valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R2, R5, A és X jelentése a tárgyi körben megadott, R6 legföljebb 15 szénatomos aroiloxi-csoportot jelent, R7 jelentése hídroxil-csoport vagy legföljebb 15 szénatomos aroiloxi-csoport, és R8 jelentése 2—12 szénatomos alkoxikarbonil-csoport — lúgos körülmények között hidrolizálunk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol az (a) képletű gyűrű (b) képletű csoportot jelent, R3 és R4 hidrogénatomot jelent, és R\ R2. Rs, A és X jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (III) általános képletű enont- ahol R1, R2, R5 és A jelentése a tárgyi körben megadott — előnyösen alumínium-izopropiláttal redukálunk, vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R1 karboxil- vagy hidroximetll-csoportot jelent, az (a) gyűrű (b) vagy (c) képletű csoportot jelent, és R2, R3, R4, Rs, A és X jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (IV) általános képletű tetrahidropiraniléter-vegyületet- ahol R2, R3, R5, A és X jelentése a tárgyi körben meeadott, R12 karboxil-vagy hidroximetil-csoportot jelent, R13 hidroxil- vagy tetrahidropiran-2-il-oxi-csoportot jelent, R'4 hidrogénatomot jelent, vagy R 3 és R14 együtt oxo-csoportot képez, és R15 és R16 egymástól függetlenül 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
