172966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-aril-18,19,20-trinor-proszt-16-insav-származékok előállítására
13 172966 14 NMR-spektrumában a következő 5-értékeknél észlelhető jellemző sáv: Ifi-Ifi (4H, multiple«, aromás protonok), 5,8-6,0 (2H, multiplett, transzolefin protonok), 5,34-5,5 (2H, multiplett, ciszolefin protonok), 5,11 (1H, dublett, J = 4Hz, C—15 proton), 4,06-4,34 (1H, multiplett, C—11 proton). A 3. példa második részében leírt műveleteket ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy 7-(2ß-formil-3a-hidroxi-5a-(4- -fenil-benzoiloxi)-ciklopent-1 a-il)-heptánsav-metilészter helyett 7-[20-formil-3a-hidroxi-5a-(4-fenil-benzoiloxi)-ciklopent-1 a-il]-hept-5-cisz-én-sav-metilésztert, és 2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-but-3-inil-foszfonsav-dimetilészter helyett 2-(3-fluor-fenil)-2-oxo-but-3-inil-foszfonsav-dimetilésztert használunk fel. A következő vegyületeket kapjuk: 17-(3-Fluor-fenil)-l la-hidroxi-15-oxo-9a-(4-fenil- b e n z o iloxi)-18,19,20-trinor-proszta-5 -cisz, 13-transz-dién-16-in-sav-metilészter, Rf= 0,2 (15% etilacetátot tartalmazó toluollal futtatva). A termék deuterokloroformban felvett NMR-spektrumában a következő 5-értékeknél lép fel jellemző sáv: 7,0—8,2 (14H, multiplett, aromás és C-13 protonok), 6,46 (1H, dublett, J=16Hz, C-14 proton), 5,1-5,6 (4H, multiplett, —OH, cisz-olefin protonok és C—9 proton), 3,54 (3H, szingulett, metilészter protonjai). 1 7-(3-Fluor-fenil)-lla,15-dihidroxi-9a-(4-fenil-b e n z o iloxi)-18,19,20-trinor-proszta-5 -cisz, 13 -t ransz-dién-16-in-sav-metilészter, Rf=0,17 és 0,30 (1:1 arányú etilacetát-toluol eleggyel futtatva). 115 mg 17-(3-fluor-fenil)-lla,15-dihidroxi-9a-(4- -fenil-benzoiloxi)-18,19,20-trinor-proszta-5-cisz,13- -transz-dién-16-in-sav-metilészter (epimer-elegy) 5 ml vízmentes toluollal készített oldatához 0 C°-on, argon-atmoszférában 0,4 ml újra desztillált 2,3-dihidropiránt, és 0,1 ml 1%-os vízmentes tetrahidrofurános p-toluolszulfonsav-oldatot adunk. Az oldatot 30;percig 0,C°-on keverjük, majd 10 csepp piridint adunk hozzá, és egymás után telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 17-(3-Fluor-fenil)-9a-(4-fenil-benzoiloxi)-lla,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-18,19,20-trinor-proszta-5-cisz,13-transz-dién-16- -in-sav-metilésztert (epimer-elegy) kapunk. A terméket vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 15% etilacetátot tartalmazó toluolt, adszorbensként szilikagélt használunk. Rf= 0,49 (15% etilacetátot tartalmazó toluollal futtatva). 120 mg, a fenti módon kapott bisz(tetrahidropiraniléter) epimer-elegy 3 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatához 200 mg káliumhidroxid 2 ml vízzel készített oldatát, majd homogén oldat képződéséhez szükséges mennyiségű (kb. 3 ml) metanolt adunk. Az oldatot 16 órán át keveijük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot etilacetát és vizes nátrium-hidrogéntartarát oldat között megoszlatjuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk. A kromatografáló lemezt etilacetáttal kétszer eluáljuk. 17-(3-Fluor-fenil)-9a-hidroxi-l la, 1 5-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxí )-18,19,20-trinor- p r oszta-5-cisz, 13-transz-dién-16-in-savat kapunk, Rp 0,33 (etilacetáttal futtatva). 56 mg 17-(3-fluor-fenil)-9a-hidroxi-l la,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-18,19,20-trinor-proszta-5- -cisz,l 3-transz-dién-16-in-sav 2,5 ml acetonnal készített, -10C°-os oldatához 0,025 ml 8n acetonos krómsavoldatot (Jones-reagens) adunk. 15 perc elteltével az elegyhez újabb 0,025 ml Jones-reagenst adunk. További 15 perc elteltével az elegyhez fölöslegben vett izopropanolt adunk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot etilacetát és vizes nátrium-hidrogéntartarát oldat között megoszlatjuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként etilacetátot használunk. 17-(3-Fluor-fenil)-9-oxo-l la,15-bisz(tetrahidropiran- 2-il-oxi)-18,19,20-trinor-proszta-5-cisz,l 3-transz-dién-16-in-savat kapunk, Rf=0,58 (etilacetáttal futtatva). 5. példa A 2. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy 17-(3-fluor-fenil)-15- -hi droxi-9a, 11 a-bisz-(4-fenil-benzoiloxi)-l 8,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-16-in-sav-metilészterből indulunk ki. C—15 epimer-elegy formájában 9a,l la,l5-trihidroxi-17-(3-flu or-fenil)-l 8,19,20-trinor-proszt-5- -cisz-én-16-in-savat kapunk, Rf= 0,51 (3% ecetsavat tartalmazó etilacetáttal futtatva). A termék tetra-(trimetilszilil)-származékának tömegspektrumában M+= 692,3554 értéknél észlelhető csúcs, a C35H6,F05Sí4 képletre számított érték 692,3581. A termék deuteroacetonban felvett NMR-spektrumában a következő 5-értékeknél jelentkezik jellemző sáv: 7,0—7,55 (4H, multiplett, aromás protonok), 4,8—5,9 (6H, multiplett, labilis cisz-olefin protonok), 4,6 (1H, multiplett. C—15 proton), 3,8-4,24 (2H, multiplett, C-9 és C— 11 proton). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 150 mg 17-(3-fluor-fenil)-15-oxo-9a,l la-bisz(4-fenil-benzoiloxi)-l 8,19.20-trinor-proszta-5-cisz,13- -transz-dién-16-in-sav-metilésztert 5 ml izopropanol és 10 ml 1,2-dimetoxi-etán elegyében oldunk, és az oldathoz 8 mg nátrium-bórhidridet adunk. 30 perc elteltével az oldatot jégecettel pH = 6 értékig savanyítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot etilacetát és telített, vizes nátriumklorid-oldat között megoszlatjuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat egyesítjük, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Nyers 15-hidroxi-17-(3-fluor-fenil)-9a,ll a-bisz(4-fenil-benzoiloxi)-18,19,20 -trinor-proszta-5-cisz-én-16-in-sav-metilésztert kapunk, Rf- 0,24 (15% etilacetátot tartalmazó toluollal futtatva). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
